嵌合抗原受体 (CAR) -T 细胞是一种免疫细胞，经过修饰可特异性靶向某些蛋白质。

CAR -T 细胞疗法通过“重新编程”人体自身的免疫细胞来对抗体内存在的癌症。目前，批准的 CAR-T 细胞疗法旨在攻击癌细胞中发现的蛋白质。

目前宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究人员的一项临床前研究表明，CAR-T 细胞疗法还可以改善实体瘤手术治疗的结果。

CAR-T疗法的卓越疗法

在《科学进展》杂志上发表的一项新研究中，研究人员在部分切除肿瘤后的小鼠手术伤口上使用了一种含有人类 CAR-T 细胞的独特凝胶。

研究报告称，在大部分情况下，CAR-T 细胞都有效地破坏了剩余的癌细胞，使小鼠能够存活下来，对照组则因肿瘤复发而死亡。

其实针对于患者来说，CAR-T细胞疗法更多是一种个性化医学的实践，简单解释就是从一个人的血液中收集 T 细胞，在实验室环境中对其进行修饰，然后将它们作为“活药”回输给患者。到目前为止，有六种CAR-T细胞疗法已获得FDA批准并针对不同类型的血癌，为已经用尽传统治疗方案的患者们带来了新的希望。

CAR-T疗法出现的原因并不复杂，虽然当今的手术可以有效治愈尚未扩散的实体瘤癌症，然而外科医生很难界定癌变组织和健康组织的区别，因此许多类型的癌症在手术后可能会由于残留的微观肿瘤细胞而复发。为了解决这个问题，研究人员测试了一种新方法，该方法涉及在切除肿瘤后立即对剩余的组织边缘进行抗肿瘤治疗，以消除任何残留的癌细胞。

用 CAR-T 治疗靶向实体瘤已被证明更具挑战性，部分原因是肿瘤的大小以及它们保护自己免受免疫系统侵害的方式。

最近有研究使用的脑癌小鼠模型表明，CAR-T 细胞可能在手术后有效消除任何残留的癌细胞。在这项研究中，研究人员将同样的技术应用于另外两种难以治疗的癌症：乳腺癌（缺乏乳腺癌的三种主要标志物）和胰腺癌。研究人员将肿瘤植入小鼠体内，产生一种叫做间皮素的蛋白质。然后他们去除了肿瘤但留下了一些，并在一些小鼠体内植入了识别间皮素的 CAR-T 细胞，在另一些小鼠体内植入了识别不同蛋白质的 CAR-T 细胞。结果显示，接受 CAR-T 细胞治疗的小鼠被治愈，而其他小鼠则没有，这表明植入的细胞能够通过识别肿瘤来破坏剩余的肿瘤细胞。

实验结果意味着这项研究在理论上是可行的、值得开发的，开发这项技术可能会使人们通过手术治愈癌症的可能性更高。同时进一步验证了 CAR-T 细胞被推向一线治疗的潜力，例如用于治疗在初次治疗（即手术）后具有高复发率的疾病：头颈癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌和卵巢癌。

自2017年CAR（chimeric antigen receptor）-T细胞作为第一个被美国联邦药物管理局（FDA）开绿灯用于治疗白血病的修饰治疗细胞，已有5个同类产品获得批准，治疗了超过20,000人。

如今的各项相关研究中，CAR-T 细胞被设计为携带合成的跨膜受体分子，这些受体分子利用其外侧部分与癌细胞上的抗原结合，来启动强大的肿瘤细胞破坏响应程序，来破坏受试者体内的癌细胞。但是并非所有患者对 CAR-T 细胞疗法的反应都一样好，而且造成这种差异的作用机制并不明朗，仍然值得思考和研究。

尽管以往研究中已经对癌症患者的 T 细胞和健康个体的 T 细胞之间的差异有了初步的了解，但实际上在 CAR-T 细胞制造过程中并未考虑到这些只是。而是所有过程都使用类似类型的刺激，包括 T 细胞特异性激动剂和一般免疫刺激细胞因子，以产生可输注的 CAR-T 细胞产品，而不管原始 T 细胞表型的变化，也许这就是造成不同患者接受CAR-T疗法后的效果差异的原因。但是这个问题很快得到了解决，个性化CAR-T细胞疗法研究已经开始，，哈佛大学 Wyss 生物启发工程研究所的生物工程师与哈佛大学 John A. Paulson 工程与应用科学学院 (SEAS) 的生物工程师合作，由 David Mooney 博士领导的研究已经证明，在制造过程中个性化 CAR-T 细胞刺激可以显著提高所得 CAR-T 细胞产品的一致性和作用力。

个性化 CAR-T 疗法的关键

研究小组调查了他们从急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者以及健康供体的样本中分离出的 T 细胞的表型。接下来，他们利用 APC-ms 为 T 细胞提供不同剂量的 CD3/CD28 抗原刺激，从而创建了 CAR-T 细胞库。

然后再次检测库中包含的所有 CAR-T 细胞产品的功能差异，包括它们在体外杀死癌细胞的能力。研究人员直接将他们的方法与 CAR-T 细胞制造中常用的方法进行了比较，比较过程中研究人员发现，癌症患者的 T 细胞在 CAR-T 细胞制造过程中常用的抗原剂量下比“健康”T 细胞更容易被过度刺激。这使得它们失去了功能，或者像免疫学家所说的那样变得更加“疲惫”，并降低了它们的增殖能力。而CAR-T细胞起作用时不仅需要转化为功能状态，还要经过数百万倍的扩增，才能够消灭全身的肿瘤细胞和转移灶。所以在制造CAR-T细胞时，“个性化”是疗效的关键点。

在一项小鼠体内研究中，用不同刺激水平产生的输注 CAR-T 细胞产品也表现出显著不同的控制表达 CD19 的淋巴瘤的能力，在制造过程中再次以低于正常水平的刺激水平显示出最强的潜力。

研究构建了一个概念验证模型，该模型基于 T 细胞血液样本的表型与其 CAR-T 细胞产物之间的可量化关系，并输出用于个性化 CAR-T 细胞生产的最佳 T 细胞刺激剂量。鉴于 T 细胞样本总是在细胞制造过程开始时就对重要标记物进行识别，因此可以设计类似的策略来使用 CAR-T方法进一步个性化治疗。目前，Dave Mooney 在 Wyss 免疫材料平台的团队正在使用全新的工程和基于材料的方法推动 CAR-T 细胞和其他免疫疗法的发展。希望这最终将使动员免疫系统对抗顽固的尚无疗法的实体瘤成为现实。