笔者来带大家聊聊目前免疫治疗最火的PD-1抗体抑制剂以及国内竞争现状。

       PD-1中文名为程序性死亡受体1，以其为核心的单抗药物PD-1/PD-L1抑制剂，属广义上的肿瘤免疫疗法。与传统化疗药、靶向药相比，PD-1/PD-L1抑制剂关键在于阻断肿瘤细胞的免疫抑制机制，调动患者自身免疫系统功能，而非用外来药物杀死癌细胞。

       目前国内上市的来看国家药监局已审批注册的5款PD-1产品，包括K药和O药这两款进口产品，以及3款国产产品，分别是君实生物的特瑞普利单抗（黑色素瘤）、信达生物的信迪利单抗（经典霍奇金淋巴瘤）和恒瑞医药的卡瑞利珠单抗（经典霍奇金淋巴瘤）。最早在国内上市的PD-百时美施贵宝（BMS）研发的Opdivo，俗称O药，主要用于治疗非小细胞肺癌。另外默沙东的Keytruda,K药（黑色素瘤、非小细胞肺癌）。

       近日，PD-1领域又有一个重磅消息，默沙东的帕博利珠单抗（K药）获得NMPA批准，用于PD-L1肿瘤比例分数≥1%的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线单药治疗。预计年底前阿斯利康、罗氏和百济神州的相关产品也有望获批，2018年抗PD-1抗体全球销售额约为141.78亿美元，国内销售额约为643.75万美元。庞大的市场需求吸引不少药企入场。

       国内共有48家公司布局PD-1药物，目前已经减少了10家。从目前情况看，国内企业获批的抗PD-1单抗药品的属于小适应症，对应市场相对较小，未来的竞争态势取决于2-3年内各家企业在其他适应症的开发策略和进度。另外，国内企业还要面对来自于进口产品的竞争，包括可能纳入医保谈判目录带来的价格下调，以及适应症开发方面的领先。这意味着国产产品需要更高的临床价值、价格优势以及商业化能力。目前国内获批的五种PD-1产品只覆盖三种适应症。恒瑞医药的卡瑞利珠单抗获批的适应症是霍奇金淋巴瘤，与信达生物的信迪利单抗（达伯舒）适应症相同，两者形成竞争关系。据了解，相较于霍奇金淋巴瘤，目前唯一获批用于非小细胞肺癌的纳武利尤单抗（欧狄沃）因其针对大适应症，在国内PD-1市场中占据上风。行业头部企业均在布局和开发新的适应症，大适应症方面恒瑞临床亦早有布局，如肺癌、食管癌、肝癌基本上领先国内同行，领先时间大概1年半左右。

       笔者认为目前国内企业获批的PD-1单抗药品属于小适应症，对应市场相对较小，未来的竞争态势取决于2-3年内各家企业在其他适应症的开发策略和进度。笔者认为国内企业获批的PD-1单抗药品属于小适应症，对应市场相对较小，未来的竞争态势取决于2-3年内各家企业在其他适应症的开发策略和进度。

       目前，恒瑞已向国家药监局（NMPA）提交了卡瑞利珠单抗治疗肝细胞癌Ⅱ期临床试验报告，申请有条件批准上市，已获药品审评中心（CDE）承办并纳入优先审评品种公示名单。恒瑞医药在大适应症和联用上领先。其中，非小细胞肺癌一线单药处于临床III期，非小细胞肺癌二线单药/联用阿帕替尼方案处于临床II期，EGFR阳性非小细胞肺癌二线单药/联用阿帕替尼方案处于临床II期。肝癌也是恒瑞医药布局较多的适应症。其中，肝癌一线联用阿帕替尼处于临床III期，肝癌二线联合阿帕替尼/化疗处于临床II期，肝癌辅助联合TACE处于临床I期。此外，胃癌、食管癌适应症研发均处于临床III期。卡瑞丽珠单抗的研发聚焦肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、鼻咽癌等国内高发癌种，目前已在全球开展了33项临床研究。其中，不少研究都获得国际学术界、临床界的好评。

       2019年1月，美国食品和药品管理（FDA）批准卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗肝癌III期临床试验在美国、欧洲和中国同步展开。这是国内自主研发的PD-1抗体首次开展的国际多中心III期临床试验。另外恒瑞医药的一项“卡瑞利珠单抗治疗中国复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤”的II期临床研究显示，在入组的75例患者中，卡瑞利珠单抗在复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤中展现出有效性和安全性，其中，客观有效率（ORR）达到77.3%，完全缓解率（CR）为31.8%，疗效非常突出。PD-1的市场竞争将继续向适应症拓展、药物联用、生物标志物开发等方面靠拢。甚者，恒瑞 PD-1单抗的国内市场空间有望突破100亿元。

     笔者认为未来的PD-1格局机会拼的就是联用，其次是大适应症，尤其是肺癌，这也是国内头部公司的必争之地。其中百济在海外临床领先，肺癌、肝癌国内进度和布局仅次于恒瑞，联用方案丰富。信达生物肺癌进度基本与百济一致，但肝癌和联用方案落后于恒瑞、百济。君实生物在小适应症进度领先，在鼻咽癌、尿路上皮癌、黑色毒瘤，肺癌、肝癌相对落后，联用方案主要以外部合作为主，积极开拓小众市场。