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专访|成都先导程学敏：让CADD成为主导而不是辅助
来源： 发布时间：2022-03-30
成都先导药物开发股份有限公司是一家致力于新药研发的生物技术公司，公司为小分子及核酸新药发现与优化建立了一个国际领先的，以DNA编码化合物库的设计、合成和筛选（DEL）,以及基于分子片段和三维结构信息的药物设计（FBDD / SBDD）为核心的技术平台。 今天，我们采访了成都先导计算科学总监程学敏博士，她于2013年加入成都先导，带领计算科学团队从零起步发展至今。 在CADD领域深耕多年，从您的角度来看，CADD的优势在于哪些方面呢？ CADD最大的优势在于为医药研发降能增效。经过几十年的发展，CADD现在已经变成了一个通用工具，尤其是在新药研发中，CADD有助于缩短研发周期。随着药物-蛋白质结晶技术的迅猛发展，使用CADD可显著提高药物设计过程中化合物的命中率，切实提升研发效率。 盐野义3CL蛋白酶抑制剂就是一个非常好的案例。通过虚拟筛选找到先导化合物，再通过药化团队和CADD的高效配合进行快速优化，在极短时间内完成了整个药物发现阶段，成功推进至临床试验阶段。这个案例中，CADD不仅成功为药化团队提供了苗头化合物，在化合物优化阶段也提供了很多新的视角，帮助项目团队绕开了弯路，高效的团队配合最后促成了快速进入临床试验。 基于物理化学模拟计算难以突破这个问题，您是如何看这一现状的呢？ 这是一个很大的议题，我有一些比较粗浅的认知可以和大家分享。在我看来，基于物理化学模拟的计算已经有了很明显的提升，但要实现全面的质的突破还要需要算法、硬件等配套技术的合力发展。未来，随着配套技术的发展，我相信基于物理化学模拟的计算会迎来全面质的突破。 CADD近几年发展迅猛，您对CADD领域未来的发展方向有何预测呢？ 未来，CADD会与迅猛发展的AI技术进一步融合，共同加速药物研发的进程，尤其是在某些研究比较成熟的靶点领域的早期药物研发阶段，可能会有大的突破。 目前，药物研发团队对CADD的定位还是支持部门，是DMTA循环中的辅助机构而不是主导部门，究其原因，在于现在CADD的工具和方法还不能给出特别精准的预判。不过，当前AI技术的计算精度正不断刷新纪录，AI技术的发展一定会逐渐带来CADD定位的改变。试想一下，在分子生成技能良好、虚拟筛选过程和计算准确的情况下，CADD必然能够在早期药物发现和优化阶段成为分子设计的主导部门，而不是辅助机构。如果专业人士在认真研究相关靶点的文章和专利之后，能够设计出比CADD更好的分子，那么专业人士便会占据分子设计的主导地位；但是，如果CADD/AI的工具足够先进，设计的分子比专业人士更快更好，那么CADD/AI工具则必然会成为主导。当然，要实现这个愿景还有非常长的一段路要走，希望行业同仁们能够再接再厉，共同为这个愿景努力！ 作为成都先导计算科学平台的引领者，您能讲一讲团队的成长过程吗？ 团队成长是与公司的发展和业务的拓展相辅相成、共同成长的。 2012年，成都先导计算科学团队创立之初，国内对于CADD行业还在探索阶段，计算人才毕业后几乎都流向了科研院所，工业界中分子模拟和化学信息学等专业很难招到合适的人才。起初，我们团队只有三四个人，数量其实不算很少，但是个人技能跟平台的实际需求存在明显差距。很多技能都是靠核心成员自学，根据业务需求边学边干，在摸索中打“地基”。 2015年之后，外部业务开始激增，团队有了更多机会直接与国际顶尖的行业同仁们沟通和交流。由此带来的显而易见的好处是团队的视野得到了拓展，但是相应地，项目交付标准也逐步提高。在那段时间，项目的执行流程和交付标准均实现了快速优化和迭代。同时，幸运的是，计算科学团队也在此期间顺利完成了升级，加入团队的新成员快速将过往经验和数据进行系统化整理和规范，不断累积的项目经验和数据复盘进一步提升了整个团队的能力。 2017年以后，随着人工智能在整个生物医药行业实现快速、广泛的应用，我们团队也开始朝这个方向布局，从初步设想到一步步执行落地，持续发展至今，已经成长为一个多功能复合型团队，拥有化学信息学、生物信息学、人工智能和经典的分子对接和分子模拟等多个相关领域的人才。 成都先导新的一年对于这个板块的战略部署是什么呢？ 成都先导计算科学团队的战略部署紧随公司的整体发展思路和策略。2022年，成都先导着力打造四大核心技术平台：DNA编码化合物库（DEL）、分子片段及结构设计（FBDD/SBDD）、核酸药（siRNA）和靶向降解（TPD），希望通过这些技术平台和关键能力能够服务内外部更多的创新药研发项目。 在DNA编码化合物库（DEL）领域，计算科学团队着力借助化学信息学、生物信息学、CADD和人工智能等技术实现高质量建库、数据分析、筛选靶点类型的拓展以及筛选化合物化学空间的拓展等目标。目前，我们在这些方面已经有了一些突破性进展，例如，结合CADD技术进行特定靶点库的设计、合成和筛选，成功加速了药化项目的优化过程；结合实验和生物信息学技术进行RNA靶点的筛选，成功为RNA这一新型靶点类型提供高效的小分子化合物筛选方案；结合人工智能高效的数据理解能力和DEL筛选快速产生海量数据的能力，使用DEL筛选数据进行人工智能神经网络的训练，为DEL筛选的靶点成功在市售化合物库中找到了新的化合物系列。我们期望这些技术突破能够为客户项目提供更多、更好的先导化合物。 在分子片段及结构设计（FBDD/ SBDD）领域，计算科学团队更多是与成都先导的子公司Vernalis共同推进相关工作。Vernalis团队在这一领域的经验非常丰富，与他们合作不仅能加快项目进程，对于成都团队的培养和发展也大有裨益。 在小核酸药物（siRNA）领域，成都先导已经搭建起了由核酸药物研发专家组成的核酸药物研发平台，并涵盖若干关键领域，包括生物信息学、核酸药物化学、RNA 生物学、分子与细胞生物学、转化研究，以及临床医学等。计算科学团队着重在小核酸序列设计方面布局，希望通过高质量的核酸序列设计加速小核酸药物的早期研发进程。 在靶向降解（TPD）领域，成都先导已经具有靶向降解药物的完整研发能力，包括生物靶点提名、蛋白质工程/表达纯化、复合物的分子发现和优化以及后续的生物学评价体系等。计算科学团队着重在利用CADD技术加速三元复合物优化过程方面布局，提升团队在蛋白降解早期研发阶段的竞争力。 |