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专访|袁宏斌：医药人要培养CADD思维
来源： 发布时间：2022-03-23
一款新药的研发通常需要花费5~10亿美金，需要消耗10-15年甚至更长的研发时间， 并且有很大的偶然性和盲目性。许多制药企业一直致力于尝试运用数字化创新提高药物研究的成功率并降低研发成本，而CADD技术可以大大缩短新药的开发周期，并降低开发成本。 CADD是我国医药产业摆脱依赖仿制，与国外巨头企业缩小差距的重要手段。国内一大批新公司如雨后春笋般涌现，它们大多都是在2018年前后诞生，即便刚成立才一两年，融资规模就超过了亿元级别。 一方面疫情的搅局，众望所归的医疗领域被推到最前面，人们对于新技术在医疗上的应用需求变得急迫。另一方面，二级市场AI制药标的也都赶在了这一年上市。固然CADD是一个朝阳赛道，但还处于医药领域发展中的初级阶段。 随着会会药咖线上系列论坛第三期——CADD专场圆满举办，会会药咖邀约了优领医药（Acerand）的CADD执行总监袁宏斌，对CADD领域进一步进行深入的探讨。 会会药咖：在CADD领域深耕多年，您认为CADD有哪些发展呢？ 袁宏斌：我个人认为在过去二十几年里，CADD在理论方法上的发展相对缓慢，但是在实际应用方面，软件和硬件上都进步很大。 举例来说，首先，在早期的计算化学中，量子化学和CADD界限明确，量化计算的应用局限在只包含几个原子的小分子体系，且要花费很长时间。CADD可以做QSAR，药效团/小分子构象分析，然后是分子对接，虚拟筛选等。 随着计算机技术的迅速发展，高性能计算机的出现，量化计算已经可以实际应用到小分子药物的结构设计中。通过量子化学去分析小分子骨架结构的低能构象，同时进行用CADD模拟的蛋白质体系里小分子对接的构象分析，可以比较相应小分子骨架结构和对应靶点的结合能力。 其次就是GPU的出现促进了分子动力学模拟（MD）在新药研发中的实际应用。配备高性能GPU和固态硬盘的计算机可以把分子动力学（MD）的模拟计算时间从几个月缩短到几天甚至更少，相对于长达几个月的化学合成和生物学测试周期，应用相对结合自由能（FEP）的模拟计算进行小分子结构的设计和优化，无论在时间和成本上都开始体现出优势，其应用会越来越广泛。 会会药咖：CADD和人工智能是近几年生物医药的热门领域，您如何看待CADD领域的现状呢？ 袁宏斌：除了上述的CADD的进步以外，CADD的发展和应用在很多方面还有很大的不足。 一个是小分子化合物和蛋白质结构进行分子对接的准确性不够高，而且即使是通过相对自由能（FEP）计算进行的活性预测，在没有实验数据的基础上偏差都依然很大。 第二就是ADMET数据的预测准确性一直没有很大的提高。这主要是因为公开发表的实验数据非常有限，不能支持开发出高质量的预测模型。 另外就是有实际应用经验的CADD的人才非常短缺。虽然CADD的入门门槛很低，但是CADD的真正应用需要多年的项目合作经验。不成熟的CADD人员很大可能会误导药物设计的方向，同时也会降低研发团队对CADD的信心。即使是一个有经验的CADD专家，实际目标也是帮助团队加速新药研发的进程，很难做到在很短的时间做到最优化的设计。 会会药咖：您在国外有丰富的工作经历，您可以讲讲您的留学经历以及回国的原因吗？是怎样的契机让您加入到现在的公司呢？ 袁宏斌：我是1998年去美国留学，之前是做化学材料和工程的数学模拟计算。当时国内还没有CADD的概念，计算化学也主要还是限于量化计算。我先是就读于孟菲斯大学的化学系，选择了CADD这个方向，就是小分子计算机辅助药物设计。毕业之后，我去伊利诺伊大学芝加哥分校药学院读博士后，与学术界做药化、合成以及生物方向的科研人员一起，针对不同的靶点从事药物设计以及SAR分析研究工作。 2007年到2010年，我在美国加州圣地亚哥市的一家医药研究所（Sanford Burnham Institute）工作，主要是从事NIH的小分子探针项目，针对一些有潜力的新靶点，通过对小分子化合物库进行高通量筛选（HTS），找出活性化合物，然后再进一步做成药性的相关研究。 我在美国学习和工作了十二年，一直希望有机会能够回国工作。2010年的时候，在中美冠科（CrownBio）有一批从国外工业界回来的科学家开始做创新药的开发研究。那时国内的新药研发还处于刚起步阶段，大多数公司还在做仿制药。我加入了几十个从国外回来的博士在中美冠科组成的团队，我是CADD部门的总监，参与完成的一些新药研发项目，有的现在也进行到临床二期三期。 但由于当时的研发条件，还有后续的资金支持以及市场都不是很成熟，所以在2015年创新药项目的研发就停止了。离开中美冠科之后，我加入了保诺科技（BioDuro）。从2015年到2020年，给做新药研发的国内外客户提供CADD的技术支持，做小分子化合物结构分析和优化设计方面的工作。 2020年，礼来亚洲基金（LAV）在上海孵化了一家Biotech公司，优领医药（Acerand）。正好需要CADD的专业人才。我之前从事的小分子高通量筛选，分子片段筛选，虚拟筛选，化合物结构设计和优化，分子对接和动力学的模拟计算，以及和工业界的资深科研人员在创新药研发项目上长期的合作经验，使我在优领医药这样的biotech公司更有施展的空间，这就成了我加入Acerand的契机。 会会药咖：针对目前CADD领域存在的瓶颈，请问贵公司今年做了哪些布局以及发展方向是什么呢？ 袁宏斌：Acerand与很多AI公司都接触过，希望了解这些AI公司的新技术是否可以加快我们的研发项目。通过对一些实际项目的测试，目前我们还没有看到AI公司的现有技术已经可以超越CADD的范畴，并且可以成熟应用到具体的研发项目中。 这可能主要是因为两个方面的原因：一是大数据的缺乏不支持AI机器训练学习的基本条件；二是各种AI公司自身也缺乏包含CADD在内的创新药研发领域的各类专业人才。导致AI技术的开发还不能满足实际的应用需求。 我认为CADD/AIDD将来的发展方向，应该是通过对现有各类数据的全面分析和整合，建立高效的模拟和计算平台，然后再针对不同的研发目标和策略，找到有效的突破点并逐步加以深入和优化。 在新药研发的理念上，我们需要改变以合成众多的化合物进行筛选的传统流程，而应该建立CADD的思维——也就是药品研发项目中，在设计的时候，就要考虑到CADD。通过大量的计算模拟、优化和必要的实验验证相结合的方法，使CADD在整个药物研发过程中发挥更大的作用，提高我们研发的效率和速度。 |