国务院总理李克强8月16日主持召开国务院常务会议，确定加强常用药供应保障和稳定价格的措施。会议要求加强预警应对，搭建短缺药品信息采集平台，对国家和省级短缺药品清单中的品种允许企业自主合理定价、直接挂网招标采购。可见政府对于保障百姓用药的重视。 短缺药的供应是世界各国普遍遇到的难题。“对国家和省级短缺药品清单中的品种允许企业自主合理定价”这一条，在同写意微信群里引起了热议。为此，我们请专家就美国的药物短缺情况进行分析，希望他山之石可以攻玉，对于解决我国的药品短缺问题带来某些启示。
1、短缺的定义
「FDA的定义¹」
在一定时间内，美国境内对某一药物的需求或预计需求超出该药物的供给能力，即为‘药物短缺’。
A drug shortage means a period when the demand or projected demand for the drug within the United States exceeds the supply of the drug.
「美国健康与药剂师协会ASHP的定义¹」
制药商确认的‘短缺’，即为短缺；药物供应影响到药房配药或发药，或者造成病人更换其他治疗方案（用药），即为‘短缺’。
Once The shortage is verified with the manufacturers；When the supply issues affect how a pharmacy prepares or dispenses a drug product, or influence patient care requiring prescription to use an alternative therapy.
显然，FDA和ASHP对‘药物短缺’的定义有着很大的分歧。由于对‘短缺’定义的分歧，随之产生了对短缺原因、解决途径、和达成目标的分歧。
不同国家会根据各自不同的市场环境、机构目标、短缺程度等采取不同的定义方法和概念。中国理论界对药品短缺尚无权威定义，业内专家普遍认为药品短缺的主要标准为：临床必需药品、市场供应不足、无替代药品、影响公众健康和价格公平可及。
2、药物短缺总览
据Fran Kritz的文章报道²，2018 年美国医院花在处理药物短缺的工作计时为8,600,000工作小时，医院为解决药物短缺额外付出的费用是3.6亿美元。接受调查的365家医院中有2/3在过去的6个月中至少出现20次药物短缺。为解决药物短缺而临时采取的措施的错误发生率为38%。
2012年是美国近年药物短缺最高年份，短缺药物达到305个。2018年短缺药物170个。美国每年花在解决短缺的费用为5-6亿美元，这里还不包括无法计算的对病人及其家人的伤害。图-1是犹他大学专题组统计的美国历年药物短缺情况³。
图-1，犹他大学美国药物短缺统计
资料来源：Pharmacy Time, May 20, 2019
在美国的药物短缺中，注射剂短缺占到74%，尤其是癌症治疗用注射剂的短缺！例如，FDA统计的2005-2010年注射剂短缺情况如图-2⁴。
图-2，2005-2010年注射剂短缺情况
资料来源：FDA官网
美国门诊一般很少使用注射剂，而且，注射剂占药物市场份额不大。一般都是住院或紧急情况下使用。在癌症治疗中，经常使用注射剂，所以，注射剂短缺的社会影响和社会危害极大。药物短缺似乎违反市场‘供需原理’，相当一部分短缺似乎与药品价格变化无关。“短缺→涨价→竞争→缓解短缺”的规律似乎不起作用。尤其是临床必须药物，对价格变化并不敏感。2018年FDA针对2011年的药物短缺作出分析⁵，结果如图-3。图-3，2018年FDA对2011年药物短缺的原因分析
2019 年，犹他大学课题组给出的分析，与FDA有很大差别，见图-4。
图-4， 犹他大学课题组对美国药物短缺原因分析2018
资料来源：Pharmacy Time, May 20, 2019
可见，造成药物短缺的原因十分复杂，本文不作评价。下面仅将文献归纳的原因罗列如下。
1、需求方的原因
- 医院和医生只考虑治疗效果，尤其是急诊、大病，和非治疗不可的病（例如，癌症，艾滋病等）一般不考虑价格，不考虑替代。
- Medicare Part B的药物消费不做单独计算，而是整体计入Visit Cost（诊疗费用），所以，保险公司和PBM没办法控制医院和医生用药。
2、供给方的原因
药物申请付费法案（PDUFA, GDUFA）大幅度提高了制药成本，很多中小企业不堪重负退出仿制药市场，新垄断使供货弹性降低。表-2列出了美国仿制药市场ANDA的分布情况。
表-2，美国仿制药市场ANDA的分布情况
「表-2解读」
- 14%的持证人掌握了80%的ANDA，仿制药又回到了垄断时代。尽管美国仿制药市场很大，上市ANDA近万，但是仿制药制造还是集中在巨头手里。
- 持50个以上ANDA厂家不过25家，却垄断ANDA的82%，持有150个ANDA的14家仿制药巨头，垄断了市场的60%。
- 这种垄断无疑限制了市场调节的弹性，是造成短缺的主要原因之一。
注射剂虽然占处方药总量不多，但多是‘治疗必须’的救命药，一旦短缺影响和伤害极大。2011年美国市场所有的注射剂都在美国境内生产，其中51%是仿制药，7个制造商垄断了注射剂90%的市场。大多数产品生产商不超过3家，很多产品只有1个生产商。所以，美国注射剂短缺尤为严重。
制药商为控制成本，一般是一条生产线生产多个产品（尤其是注射剂），生产线产能挤压严重，弹性不足。而抗肿瘤药中的‘细胞毒’药物，则专线专用，产能使用效率不高，甚至会出现闲置。
生产商为降低成本尽量减少库存。注射剂库存成本很高，风险很大，所以注射剂库存更低。尽管有Section 615法律，30天或低于30天库存要报备FDA。但实际效果不好。
制药商把产品的部分或全部转包给‘合同制造商’CMO生产，合同制造完全没有弹性，一旦需求有变，生产和供货很难作出调整。
为降低成本，很多产品和中间体移到到海外，鞭长莫及，对订单和质量失控。
制造商对价格不敏感（由于GPO和PBM的作用，市场价格反馈到制药商的渠道迟缓，不敏感），会影响生产计划和决策。计划或决策失误，造成短缺。
近年FDA加快了ANDA的审批，大量的增量仿制药进入市场。2017年FDA批准了1027个，2018年批准1008个ANDA，而仿制药价格从2017年开始一路狂泻，不但中小企业退出美国市场，像Sandoz, TEVA，Mylan这样的巨头也不堪价格压力，纷纷退出美国市场，使得药物短缺日益严重。
3、流通领域的原因
药物流通的复杂性，和流通过程议价能力的垄断，也是造成药物短缺的原因。美国的药物销售过程如图-6所示。
从图-4中可以看出，美国的药物销售体系很复杂。在这个复杂的体系中，药物批发商，PBM和GPO形成了强大垄断。三家批发商占据90%市场，7家GPO占据了80%， 三家PBM占据70%的处方处理市场。垄断下的庞大市场，信息不对称，市场弹性减弱。这是药物流通造成市场短缺的主要原因。
图-4中，决定美国药物市场价格的是PBM和GPO。但是，他们都不是直接购买，而是通过控制的购买力与制药商谈判价格。这样就会出现需求和供给之间的‘盲带’，由此造成产品的‘过剩’或‘短缺’。以PBM为例，PBM一般是根据前年或前几年的市场需求和经验与制药商谈价格，而且其策略就是‘降价、降价、再降价’。OK，假如PBM的要价WAP（平均批发价）低于批发商（wholesale）的买入价AMP（平均出厂价）， 制药商就有可能终止与批发商的供货合同，宁愿‘赔款’。一旦如此，尽管PBM或GPO谈成了好价格，但是，批发商那里‘没货’。
由于美国的‘反不公平竞争法’（Anti-Trust Law）不允许制药商业与保险合作或合并，实际上是PBM和GPO操纵美国市场。而PBM和GPO既不是消费者，也不是付费者，所以在生产和消费之间存在‘断带’。一旦PBM或GPO运作或判断失误，就会造成供应链瓦解。这是美国出现药物短缺的主要原因之一。
4、监管的原因
国会赋予FDA的药物监管权仅限于‘保证上市药物的安全有效’。FDA有权力批准、撤回、停止某一药物的生产或销售，但是FDA没有权利强迫某一药物的生产或增产，也没有权利要求生产商提供‘短缺明细’，FDA无权掌握，也不知道药物的流向和销售渠道，更无权干涉药物交易。即，FDA仅对药物质量和效果负责，不对药物的市场和价格负责。这就无法形成‘良币驱除劣币’的效应。好的质量和好的供货得不到市场奖励，反之，压缩成本会转化为利润。尽管FDA成立了‘药物短缺应对办公室’，但是FDA的权力没办法解决药物短缺的矛盾。反而，FDA对安全和质量的监管越是严格，就越有可能造成短缺。
在大量，快速的批准药物上市之后，FDA的监管资源没有做相应的调整。而且，在引入大量的国外制造商的同时，美国制药企业把大量的成品和中间体，API的生产转移到海外。以2012年为例，美国仿制药成品FDF的注册（以GDUFA收费为依据）生产商为758家，国内325家，国外433家；API共计885家，国内仅122家，其余全部在国外⁶。大量的国外生产使得FDA的监管捉襟见肘，质量问题频发，警告信满天飞，整改，关停，破产比比皆是。美国的药物短缺37%是质量原因，注射剂短缺，54%是质量原因。除了厂家的唯利是图压低成本，FDA监管缺失也是一个原因。最近出版的《The Bottle of Lies》一书，对此有详细的描述。
美国法律Section 615规定，厂家必须向FDA提供药物短缺预警，提供6个月，30天，5天的短缺信息。但是，这一措施似乎效果并不好。从本文开始的定义就可以看出，FDA对‘药物短缺’的定义，和市场（医院，商家，病人）对药物短缺的定义出入很大。而且，即便得到了预警，FDA又能做些什么？
5、政策的原因
美国的医保政策近年频繁变化，从奥巴马医疗改革开始，大幅度提高了政府支付的医保消费，保险公司和PBM制定报销比例，最高消费等等加剧了药物滥用。医保是药物需求增加的主要原因。
Medicare Part B医院治疗一揽子费用计算方法（Visiting Cost），使得医生，病人，保险公司不考虑药物消费（医院一般通过GPO采购药物），因此，医院和医生的面临的药物短缺更加严重。
仿制药只能使用‘通用名’，使用者一般没办法选择具体生厂商，而且，在整个流通过程中也是使用通用名，整个流通环节的各个节点唯便宜是用。通用名诱发的只是价格竞争，而反映不出生厂商的品牌和质量。
以上分析了美国药物短缺的主要原因，顺着‘事出有因’逻辑，将文献中提出解决办法归纳如下。
1、需方
需求方应该建立标准化治疗法案，不要轻易改变治疗法案，降低用药需求弹性；增加药物替代。但是，对需求提出这样的要求有可能增加治疗风险。
2、供方
3、流通
政府出面解决流通领域的数据统计和数据共享，对流通领域的库存做出强制规定。
4、监管
5、政策
国家立法对制造商提高产能，增加库存给予奖励和补贴。
分析美国的药物短缺，它是药物商品的特殊性造成的。理论上是无法避免，只能缓解的难题。但是，缓解的措施和改变法律都会增加药物成本，而成本的最后承担者，是政府和民众，说到底，缓解药物短缺必然导致药物价格上涨。
实际上，至今美国商业，监管和学术界也没有解决药物短缺的行之有效的办法。
「主要参考文献」
1，Identifying the Root Causes of Drug Shortages and Finding Enduring Solutions drug.shortages@duke.edu
2，Drug Shortage add millions to hospital costs, survey finds, by Fran Kritz June 28,2019
3，Pharmacy Time, May 20, 2019
4，ECONOMIC ANALYSIS OF THE CAUSES OF DRUG SHORTAGES， <ASHP ISSUE BRIEF > OCTOBER 2011
5，Drug Shortage: Enduring Effects, Continued Challenges of the 2011 Crisis by Lindsay Pickell, ASCO publishing ,Oct 23, 2017
6，Foreign Generic Drug, API Manufacturers Hit Hardest by GDUFA Fees; by Zachary Brennan, Jan 17, 2013
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