PROTAC 技术的出现及在学术界、工业界的持续探索，为小分子新药研发打开了新的开发路径，它使靶点从“不可成药性”变成“可成药性”的属性，受到了广泛的关注。特别是 2021 年之后，PROTAC 技术进入了蓬勃发展的阶段，越来越多的候选分子进入临床开发阶段，然而，随之而来的是发现这些分子普遍口服生物利用度低，成药性成疑。药欣生物创始人王泽人博士受会会药咖邀请，从物理药剂学的角度，和大家探讨 PROTAC 分子的制剂开发面临的挑战，以及提高口服生物利用度的策略，介绍药欣生物建立的差异化解决方案。

王泽人，美国犹他大学物理药学博士，师从物理药学鼻祖William Higuchi 教授。现任深圳市药欣⽣物科技有限公司董事长及首席科学官，全面负责公司科学发展策略和专业技术管理。王泽人博士曾任勃林格殷格翰制剂部代理副总裁，领导了多个重磅级新药的处⽅工艺开发。王泽人博士专注于难溶性药物的口服制剂开发，在口服固体制剂（片剂、硬胶囊剂及软胶囊剂）、口服液体制剂（溶液剂及混悬剂）、控释技术和注射剂（冻干粉针）等剂型开发领域积累了丰富经验。带领团队开发多项制剂新技术，涵盖自乳化药物递释系统技术（Self-Emulsify Drug Delivery System, SEDDS）、胶囊剂灌装技术（包括软胶囊及硬胶囊）、固体分散体制剂技术（包括喷雾干燥和热熔挤出技术）及纳米研磨技术。已发表同行评议论文和专利 30 余篇及多篇海报展示。

王博士：

PROTAC是一种全新的小分子化学药的结构设计理念和技术，它在“靶点 to 新分子” 这一阶段提供了全新的思路，基于该理念设计出的新分子在临床前研究中显示了非常靓丽的数据和结果，具有极大的临床治疗潜力。目前以 Arvinas 为代表的新锐公司正逐步将自家的 PROTAC 候选分子推进到了临床阶段，并取得了不错的结果，我们非常希望这一技术能造福临床患者。

虽然 PROTAC 在“靶点 to 新分子”阶段取得了不错的成绩，但是在随后的“新分子 to 新药”阶段则面临着无法突破的成药性问题。难溶和口服生物利用度现在几乎成为 PROTAC 行业公认的难点和瓶颈，不解决这两个问题，可以说绝大多数 PROTAC 分子研究很难推进到临床，导致前期研究工作付之东流。

药欣生物还拥有非常系统的口服难溶制剂技术平台 SpraySol^TM。所以，我们在注意到PROTAC 面临难溶和口服生物利用度低的成药性瓶颈后，可以说很自然的切入对PROTAC 的研究。而且，目前国际上还没有看到有较好的解决方案出现，我们的团队经过深入分析和探索后认为，药欣生物应该在这个领域有所作为。

王博士：

在 PROTAC 分子出现之前，其实难溶已经日益成为小分子开发面临的难题了。有报道，已上市的口服新药40%是难溶药，而研发阶段的新分子高达 90%的比例存在难溶问题。这其实都是基于靶点亲和的新分子结构设计理念的结果。

我们知道，所谓的靶点其实是蛋白质的功能活性位点，这些活性位点大都是具有一定空间、高度疏水的空腔。一个好的候选分子应该具有一定大小的分子量和较高的脂溶性才能占据这个空腔，同时还需要一些极性基团通过共价或非共价的相互作用力与空腔内蛋白质残基建立较强的亲合性。可以说，候选分子亲合性越高，活性就越强，但是也越难溶。

我们可以看到自 2000 年以来，尤其是 2010 年以来，新获批的难溶口服小分子显著的提高。他们逐渐突破了传统的 Lipinski 的“五规则”（Ro5）以及 Veber 的可旋转键/极性表面区域的规则，表现为分子量大、熔点高、脂溶性强、可旋转键多、极表面积大等。而 PROTAC 的分子结构实际上相当于基于 2 个靶点亲合的分子的嵌合体，因而分子量、熔点、脂溶性、可旋转键和极表面积都是成倍增加，从而导致难溶问题的难度是进一步加倍的增加。

从动力学角度来看，难溶会造成透膜扩散速率降低，而高分子量和不合理的结构设计会进一步造成 PROTAC 分子的透膜性降低。另外，很多文献还报道 PROTAC 分子还存在的胃肠道中的不稳定、外排、以及首过效应的影响，这些都是造成口服生物利用度低的因素。

综合来看，PROTAC 分子可以说是典型的 BCS 分类 4 类分子，即极难溶难渗透，因而成药性差。历史上，这类药物分子的开发可以说一直是新药开发的禁忌之地，并没有现成的或成熟的制剂技术来解决，因此这类分子大概率在开发早期就会被认为成药性差而被抛弃。而现在，我们必须要正视和解决这类分子的成药性问题。

王博士：

成药性可以简单的理解成前面讲到的“新分子→新药”的可行性。我们知道，任何一个新分子获批成为药物，必须经过系统的安全、有效和依从性的评估，以及良好的可重复和稳定生产的工艺评估。为降低新药发现到新药开发失败的风险和概率，在新分子发现的后期通常都会对所发现的新药分子从上述评估的角度进行成药性评估（Developability Assessment），而难溶可以说与这其中任何一个评估都息息相关。

从安全有效性角度而言，我们需要充分了解该药物在体内的暴露量与疗效和毒性之间的关系，了解其治疗窗口，才能进行评价，进而未来指导临床用药。倘若药物难溶难吸收，药物在体内的血药水平上不去，那么既无法知道治疗效果，也无法评价安全剂量。这样的话，这样的分子在临床前可能就死掉了，即便勉强上临床，也几乎无法进入到临床 2 期。

从依从性角度而言，我们可以看到，已上市的难溶药分子，普遍存在 2 个问题：一个是服用剂量大、药片多，也就是常说的“pill burden”；另一个是饮食效应，也就是“food-effect”；Pill-burden 相信很多人都有感触，一次吃药要吃很多片或者很多粒，常见的 4 片起，6 片 8 片也不少见。假如需要吃多个药的话，那真是一把药，开玩笑的说，这是把药当饭吃。对者来说，这其是个很大的负担，尤其是老年人。

饮食效应，即高脂饮食条件下，体内口服吸收相比空腹而言有显著的提高。这看起来似乎是个好事，但其实给临床患者用药带来很大的不确定性。因为饮食习惯差异和文化差异，素食者和肉食者，食物中脂肪量差异是很大的。脂肪量不够，则药物吸收不足，从而降低治疗效果。而脂肪量太过，则造成药物吸收过大，又可能造成毒副作用。因此，治疗期间倘若没有控制好脂肪量，患者的血药水平就波动很大，对治疗的影响很大。由于难溶药很多都是抗肿瘤药，可以想象这对于肿瘤患者的负担。晚期肿瘤患者往往胃肠就不太好，高脂饮食本身就是一种负担，如果因为脂肪量摄取不足造成疗效不佳，患者的生命都会有危险。所以现在中美的新药研发指南都提到了鼓励开发降低饮食效应的制剂。

说回到 PROTAC，我们看到包括 Arvinas 的 ARV -471 和 ARV-110 在内的临床阶段PROTAC 分子，其临床试验方案都采取的餐后给药，以促进吸收。这在未来是必然会面对饮食效应的临床问题。

从生产工艺角度而言，要解决难溶吸收问题，必然采取了特殊的制剂生产工艺，这将需要系统的工艺研究，能实现从实验室→中试放大→注册商业化生产验证的全流程，这对于工艺本身，以及技术团队、经验 know-how、设备、辅料都有很高的要求。所以，综合来看，解决难溶问题，才能提高新分子的成药性。目前 PRTOAC 技术主要是化学家和生物学家们为主，可以预见，制剂学家将在未来发挥关键性的作用。

王博士：

前面我们分析过 PROTAC 的难溶和低口服吸收的问题，虽然目前国际上制药界提出了不少针对难溶问题的制剂技术，这些技术对于在 90 年代和 00 年代开发的难溶药确实有帮助，但是对于近 10 多年出现的难溶药，特别是 PROTAC 分子，其所能解决的成药性问题非常有限。这里，我们对这些技术逐一进行分析，为什么这些技术无法解决近期出现的难溶药造成的成药性问题。

（1）纳米晶技术

纳米晶技术是通过外力减少药物晶体的粒径扩大表面积，从而提高溶出速度，进而促进吸收的方法。这是一种比较通用的技术，虽然根据 Ostwald-Freundlich 方程，晶体的粒径越小，其溶解度越大，似乎难溶药都可以应用。但该方程所述的溶解度的提升是需要在粒径达到 0.1 纳米以下后才能体现，目前的纳米晶技术最多只能达到几十纳米的粒径，因而无法显著提高溶解度。因此实际上这个技术只是解决动力学的问题，无法解决热力学的问题，也就是说只能提高溶出速率，实际上对于近年来出现的难溶药的吸收改善是非常有限的。而很显然，PROTAC 分子就是平衡溶解度很低的分子，纳米晶技术的帮助非常有限。

（2）脂质制剂技术

这类技术包括脂质辅料助溶、乳化或微乳化、胶束、以及脂质体技术。这些技术的主要特点是选择合适的脂质辅料将药物溶解形成高浓度的药物浓度，当这些脂质分散在介质中，药物分子可以高浓度接触水系介质，迅速提高药物在水溶液中的浓度。而微乳化、胶束和脂质体由于粒径很小，表现出极大的表面积，也提高了药物从脂质辅料到水系介质中的扩散速度。

该类技术最关键的就是需要有合适的脂质辅料来溶解药物，但实际上近期的难溶药的熔点都非常高（150 °C 以上），这些药物因为有非常高的晶格能，无法在脂质辅料溶剂达到足够的溶解度（比如，100 mg/mL），因而脂质制剂技术应用在这类难溶药上难度很大。

（3）环糊精包合技术

众所周知，环糊精增溶的原理是其大环脂溶性空腔的结构可容纳脂溶性结构的分子。所以该技术需要先通过溶解药物分子让其脂质结构插入环糊精的大环空腔，另外，由于理论上其增溶基本是环糊精与药物分子是等摩尔，所以，环糊精用量较大，而实际上一般环糊精用量是药物的 5-10 倍。

目前，还没有看到有环糊精与 PROTAC 包合亲和的系统研究评估的报道，环糊精能否高效包合 PROTAC 分子还未知，而包合的工艺过程和大量环糊精的用量，对制剂开发也是非常大的挑战。

（4）无定形固体分散体技术

无定形固体分散体技术的原理是通过破坏药物晶体结构，让药物分子以无定形状态制备固体制剂。无定形药物在接触水系介质后，会短时间以过饱和浓度存在，也就是“降落伞-弹簧效应”，进而提高扩散渗透能力，提高口服吸收。

因为一般情况下，无定形固体的过饱和浓度要显著高于饱和溶解度。通过选择合适的高分子抑晶剂，能显著延长药物在水系介质中的过饱和时间。

然而，非常可惜，据我们的研究发现，近 10 年来的新难溶药，包括 PROTAC 类分子，这类分子在水系介质中的过饱和浓度并不会因为无定形状态有显著提高，甚至跟饱和溶解度相差不大，因此现有的无定形技术对改善 PROTAC 分子的溶解度和口服吸收改善效果非常有限。

以上是从理论上的分析，从工艺角度而言，现有的无定形技术面临的难题也很大。

根据不同的制备工艺，无定形固体分散体可以由热融挤出和喷雾干燥两种技术。热融挤出工艺要求原料药可以在 150 °C 左右熔融，从而与高分子辅料一起形成无定形固体分散体。这个技术在 90 年代和 00 年代非常流行，但是近 10 多年发现的难溶药的原料药的熔点都是远远超过 150 °C，大多超过 200 °C。因而热融挤出技术无法发挥作用。

采用喷雾干燥技术制备无定形固体分散体的应用范围较大，有很多成功案例。但是，喷雾干燥技术首先要求原料药溶解在可以进行喷雾干燥的溶剂中（通常沸点在100 °C 以下），因为目前大多数难溶药，特别是 PROTAC 药物，在几乎所有溶剂中都不溶，或者达不到足够的溶解度，因而限制了喷雾干燥无定形固体分散体技术在这类难溶药开发中的适用性。

另外，现有的无定形固体分散体技术众所周知的技术缺陷，包括老化析晶、化学稳定性，也进一步提高了该技术的开发难度。

王博士：

目前的口服难溶药制剂平台 SpraySol™已经在多个 PROTAC 分子的口服吸收实验中取得了很好的结果，在犬试验中，将个位数的口服绝对生物利用度提高到 30%以上，最高可达到 80%左右。SpraySol™ 技术在解决饮食效应的问题中也取得了很好的效果，可以显著降低 PROTAC 分子的饮食效应，降低空腹或餐后用药的体内吸收差异。

SpraySol ™技术是基于喷雾干燥的新一代无定形固体分散体技术，这项技术的核心特点就是喷雾干燥，和新一代无定形固体分散体技术。

之所以说新一代无定形固体分散体技术，是为了区分现有的无定形固体分散体技术，也就是前面分析过的内在缺陷：老化结晶，以及难溶药（如 PROTAC）分子过饱和溶解度提升有限问题。

SpraySol™ 技术通过对化合物的参数分析，制定出适合的组合体系，创建对无定形化合物热力学更稳定的微环境，克服现有无定形固体分散体技术的不足，同时降低老化结晶的问题，进而有效提高体内的表观释放速率和溶解度。

SpraySol™ 的高技术门槛，在于 SpraySol™是完全不同于现有的无定形固体分散体技术，在于对处方设计中从热力学角度构建有利的微环境，需要一定的物理药剂学理论背景，而不是仅仅通过高通量的筛选实现。此外，由于处方设计不同于现有技术，对于后续的工艺优化和放大生产带来的更多的是 know-how 的经验积累。

另外，我们的技术之所以选择基于喷雾干燥也是针对 PROTAC 这类难溶药分子的考虑。如前所述，PRORAC 分子熔点一般较高，从工艺并不适用热熔挤出，而且，HME 在进行早期开发和工艺优化时，消耗原料更高，这对 PROTAC 分子的早期制剂开发负担是比较大的。相反，喷雾干燥在合适的溶剂的情况下对物料的要求要低的多，甚至低至 100mg 都可以进行，因此在早期探索研究时，优势更明显。目前我们的SpraySoll™ 技术可拓展从早期探索到注册生产全过程。围绕该技术平台的许多项目已经申请了多个 PCT 专利，进入多个国家。

在投入临床的过程研究中，SpraySol™技术平台已经在逐步完善管线产能问题，向商业化生产迈进。 目前依托SpraySol™技术平台相关的产线中，HLK-1001 已经获得 FDA 的认可，完成在美国的临床研究，另一个项目已向 FDA 提交 IND。此外，还有多个高熔点高脂溶性的分子在推进，IIT 研究结果达到预期。

PROTAC 分子方面，我们已经对进入临床的典型分子进行的处方改造，在动物体内得到了预期目标，可显著提高生物利用度，降低饮食效应，还可进一步降低给药剂量。目前已与国内外公司建立合作。

王博士：

SpraySol™技术平台创建后，为攻克难溶问题的过程提供了巨大帮助，相信这样的高端制剂技术平台可以通过商业化合作模式得到更好的应用，助力难溶性 NCE 分子的开发，造福临床患者。