1981年初夏，在某一期的《科学》期刊上登载了一则极为简单的招聘广告，一家科技初创公司要招聘一名新药研究员。可能招聘方想要省钱，这则广告既没公司名称、也没职位介绍，丝毫未有引起多少人注意。不过，不幸中的一点小确幸是广告费没有白花，还是有位四十岁的科学家给该公司递了履历。而且，或者因为有点飢不择食，在刚拿到了聘书后，他就将全部家当卷入了几只行李箱，从美国东岸带着太太举家搬到了这家公司所在的加州千橡市。那是上世纪80年代初，那家公司还微小得像尘沙，如经历的风雨稍大，它都可能消失。而这位科学家当时事业上也一愁莫展，对职业早已没有什么挑挑拣拣的“雅好”，只要有份专业对口的工作得以养家糊口就行了。

唯有时间，才能告诉我们一件事情真正的价值和意义。38年后的今天，没有一个人可以否认，当年正是这家公司的无奈和这位科学家的落魄，才让他们走了在一起，最终成就了一家全球最大的生物制药公司Amgen（安进）。2018年，安进的股票市值1288亿美元，位列全球制药巨头第八位；安进的年销售额237亿美元，位列全球制药巨头第十二位。这，就是当年那一点点“小确幸”最后爆发出的“大价值”。

这一位科学家出生在中国台湾基隆，名叫林福坤。离乡别井到美国留学时，他也踌躇满志，怀抱着男子汉志在四方的心态打算在学术上做出一番业绩。30岁时，他在美国伊利诺大学获得了植物学博士学位。但是，接下来的10年，他似乎都走在人生的低谷中，任何一扇为他开启的门最后又都无情地关上。为了生计，他不断往返于太平洋两岸，换了五份工作，而最后一份在南卡罗来纳医科大学从事研究。职业中的潮来潮往，令他早已偏离了本来的专业，进入了基因工程研究。40岁本是不惑之年，可林福坤并不知道天命何在，只知道生存比天大。这个其它科学家可能丝毫不屑的工作机会，让他动心了，最起码它可解决一家人的生计。没有想到的是，如此寒微的一个起点，却让林福坤取得了足以载入人类医药历史的丰功伟绩。

▲刚创立初期的安进与年轻时的林福坤

彼时的安进是一家什么样的公司呢？它已经东一榔头、西一棒槌地烧掉了大部分从VC募得的开发基金，可是还没有砸出一条有前景的正途。

上世纪70年与80年代交汇之际，人类在生物科技方面已经积累了众多的研究成果，产业化趋势日益明显。许多生物科技公司如雨后春笋般应大势而生，位于南加州千橡市的AppliedMolecular Genetics 就是其中的一家（后改名为Amgen安进）。它的四位创始人之一的威廉.鲍威（William Bowes）本是位VC创投家，曾在全美第一家生物科技公司Cetus当过董事。1980年10月，安进从8万美元的原始投资正式开始运营；1981年，鲍威为安进再筹到了1940万美元资金。及后，受到了基因泰克上市的影响，生物技术公司成为股市宠儿，1983年，安进亦成功IPO上市并又多筹得4000万美元。

▲威廉.鲍威与当年安进IPO的新闻

在最初几年，他们用这笔钱试图从页岩中提取石油的微生物，又努力让养殖场的鸡长得更快，还开始制造各种特殊化学品，比如克隆荧光素基因等等。可惜，白花花的银子像是丢进了海里，几千万美元花光后，他们还是一事无成。不幸中的万幸是，安进的第七号科研人员在1981年正式报到了，他就是挽狂澜于既倒、扶大厦于将倾的林福坤。

8月份的千橡市本来是气温最高的一个月，可是林福坤一走进实验室，暑意顿消，心里变得拔凉拔凉的。他本来的期望值就已很低，可安进的简陋还是大大低于了他的预期：一家以研发为核心的生物科创公司，整个实验室里只有一张工作台，大家还要排队才能用得上。对于还有其它选择的科学家，可能转身就走了；但失望之余，林福坤还是留了下来。也许是他坚毅的本性使然；也许是事业上困顿的时间太长，让他更加珍惜这次机会。

在提供的研究课题项目表上，林褔坤选中了促红素基因EPO为自己的研究方向。EPO是由肾赃分泌的一种激素蛋白，能刺激骨髓产生红血球。肾功能衰竭的人，EPO的分泌亦随之减少，导致严重贫血。在获取EPO方面，林福坤不是始作俑者。1970年代时，芝加哥大学的Goldwasser教授已从再生障碍性贫血患者的尿液中分离纯化出EPO，但含量极微，收集2500公升尿液后才能提取出区区几毫克的EPO，所以这种办法并无实用价值。当时人们对基因重组DNA所知甚少，基因测序和克隆所需要的技术方法也非常原始。人类EPO基因具有庞大的氨基酸序列，在那个时侯想要寻找和分离出EPO基因，就像大海捞针。而林福坤可以突围而出的难度就更大，因为当时安进的科研条件实在捉襟见肘：要钱缺钱，要人缺人。

但是，运气终于来了，此前一辈子都几乎一事无成的林福坤，注定会被EPO点亮。1983年底，他与其唯一助手台大学妹林启辉从150万个基因片段中成功分离出EPO序列。这个促红素EPO，理论上可以治疗多种原因引起的贫血，具有巨大的药用潜力。

▲年轻时的林福坤；林福坤与其助手林启辉

技术迎来了突破，但是安进那时候已经弹尽粮绝，根本不可能对它进行临床试验。也许是安进命不该绝，1984年，EPO邂逅了在美国寻找发展机会却屡屡受挫的日本麒麟(Kirin)公司。麒麟同意以1:1的持股方式与安进成立一家合资子公司Kirin-Amgen，麒麟向安进注入4450万美元，从而获得了EPO在日本的独家销售权。

1985年，安进的EPO首次进入临床试验，不过，钱很快又被烧光了。雪上加霜的是，因为多年没有拿出点像样的业绩，安进的股票在1984年后持续下跌，公开募资也变得毫无希望。走投无路的安进为了活下来，后来找到了强生，将EPO在肾病以外的适应症在美国和欧洲的市场销售权卖给了强生。

拿到了强生的继命款后，EPO的临床试验得以继续。与此同时，安进已有5个产品开始了人体试验，包括乙肝疫苗、三种细胞因子和两种干扰素。最后，EPO的巨大潜力在三期临床中很快被展露了出来。1987年，安进以Epogen为药名向FDA提交了上市申请；1989年获批，成为了安进第一个上市的产品。1990年，它的销售额已飙升到1.4亿美元，人们称其为红药，并被《财富》杂志评为年度最佳药品。此外，另一个由拉里.索萨博士（Larry Souza）领导的研究小组，在1985年成功地克隆出了粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，主要是用于治疗癌症放疗或化疗后引起的白细胞减少症。1991年该药Neupogen也被FDA批准上市,第一年就创造了2亿多美元的销售，人们称其为白药，同样也被《财富》杂志评为年度最佳产品。

▲拉里.索萨博士，Dr.Larry Souza

1994年，FDA批准Neupogen用于骨髓移植，适应症得以拓宽。从此，安进在红白两药的驱动下一飞冲天。1999年，安进的总营收已达34亿美元；2000年，安进成功名列全球制药30强俱乐部。回想来时的路，安进曾高一脚低一脚在泥沼中濯濯独行，一次次险些被吞没，最终却如此惊艳地登陆上岸。很难想像，如果不是当时漂泊流离的林福坤因着一则招聘广告进了安进，又因其坚定的毅力而挺过了EPO的最初研发困境，安进前进的道路又会有什么别样风景？这里我们确实很难回答，历史上的许多事情，差之分毫，也许就谬之千里。

2001年，安进改良版的EPO（Aranesp）获得FDA批准，这是一个带有两个含烃链唾液酸的EPO，相比普通EPO半衰期延长了2倍。因为是全新的分子，所以Aranesp不受当年与强生所签订的协议限制，可与强生的产品正面竞争，EPO的生命周期也因而得以有效延长。2002年改良版的G-CSF（Neulasta）也获得FDA批准，这是一个用PEG修饰的药，注射间隔达到14天以上。Neulasta获批以后，销售额同样高速上涨。

有了充裕的资金，安进进一步加大了对科研的投入，大大加速了新药的研发和生产，同时，安进也通过收购一些其它的制药公司来获得更多的管线药物。2002年，安进以160亿美元的价格吃掉了Immunex，将Enbrel(依那西普)收入囊中。它是一种重组TNFα受体融合蛋白，于1998年获批，用于治疗多种自身免疫疾病。安进接手后的第二年销售额已达13亿美元，此后多年，它一直是安进的最大摇钱树。

2002年到2006年，安进的销售额坐着火箭般突飞猛进，销售额从55亿美元涨到143亿美元。有钱的公司总是通过买买买的兼并来迅速扩张实力，2006年，安进以22亿美元收购了Abgenix，获得重磅产品Denosumab(地诺单抗)。该产品于2010年获批用于骨质疏松，2017年销售额达35亿美元。2013年，安进又以104亿美元吃掉了Onyx，获得重磅药物Kyprolis及其他一些在研产品。随着财富的积累，安进先后吃了20多家公司，产品线得以极大丰富，成为了全球十大制药巨头之一。下表为安进的收购历史：

目前安进仍有多种药物进行临床试验，其中，处于一期的药物多达24种，二期药物3种，三期药物5种，涉及癌症，自身免疫疾病，心脏病等多个领域。另外还有多个生物仿制药。因安进的管线药物非常丰富，本文空间有限，难以一一阐述。不过，有颗冉冉新星绝对不容忽视，它就是AMG-510。在2019年9月初的世界肺癌大会（WCLC）上，安进公布了其AMG-510治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的一期临床数据。KRAS是常见的致癌基因，KRASG12C基因突变约发生在13%的肺癌患者上，AMG-510的出现是靶向KRAS这一著名“不可成药”靶点的重大突破，它能将KRAS永久锁定在与GDP结合的失活状态，从而抑制其活性。这项1期临床试验包含了携带该突变的76多名实体瘤患者。安进公布的是34名NSCLC病人的数据，其中23名疗效可被评估。11/23（48%）获得部分缓解（PR），11/23（48%）疾病状态稳定（SD）。在有PR的11名患者中，10人约在5周内出现初步反应，其治疗期中位数为15周，而11例的SD患者则为10周。

另外，AMG-510亦表现出良好的安全性和耐受性，治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率仅为35%,其中大多为1，2级。没有4级或致命的AE。最常见的AE为腹泻，恶心和一例贫血。因效果良好，FDA已授予该药未来可快速通道审批的认定。AMG-510单药治疗NSCLC的关键性二期临床现已启动，另加一个与PD-1（Keytruda）的组合疗法二期临床。此外，安进亦表示将继续探索与其它疗法效果可能协同的临床试验。

AMG-510的出现是靶向KRAS这一著名“不可成药”靶点的重大突破。不过，这还是略有隐忧，有两名患者在出现PR后，疾病继续进展（PD），原因不明，期待未来二期临床时该问题可进一步理清。另外，尽管安进目前在KRAS领域领先，但它还是一个非常拥挤的市场，有六个或更多的竞争对手在后仅仅追赶（例如Mirati的MRTX849，阿斯利康的AZD4785，Moderna/默克的mRNA-5671，强生/WellSpring的ARS-3248，BridgeBio和RevolutionMedicines也有KRAS管线）。

需要提一下的是，研发也不总是顺利。由于意想不到的心脏毒性，安进的两个MCL-1抑制剂药物（AMG-176 和AMG-397）最近被FDA要求”暂停临床”（Clinical Hold）。MCL-1本是一个非常令人瞩目的靶点，但现在由于这个毒性，它的未来将难以逆料。

安进还有一大堆CD3双特异抗体，甚至还有PD1单抗处于一期临床（这会否太迟？）。另外比较特别的是，安进有很多同一靶点的管线药物，会有一般vs长效的两个不同版本，颇有买一开二之感。在众多管线药物中，AMG-598（治疗肥胖的单抗）、AMG-890（控制脂蛋白Lp（a）的siRNA）和AMG-570（BAFFx ICOS双特异抗体）看来比较有趣，大家可多留意参考。下表为其最新的管线药物：

另一方面，安进亦推出了CGRP偏头痛药物Aimovig以及其他新药。2019年第二季度，Prolia、Repatha、Parsabiv和Aimovig的处方增长都达到两位数。Prolia的销售额同比增长14%，达到了7亿美元。然而，由于失去部分其他专利保护，安进公司的整体收入大概持平于约220亿美元。总体而言,Enbrel（TNFa抑制剂）、Neulasta（长效G-CSF）和Prolia（长效RANKL单抗）占安进年销售额的一半以上。Enbrel的销售额似乎正在下降，但每年仍为安进贡献超过20%的收入，而Neulasta销售额则很稳定。Prolia在过去3年中稳定成长，目前占总销售额的10%。以下是安进2016-2018年的销售数据：

中国人讲究做事的取势、明道和优术，其中“取势”第一；而中国人将成功原因归结为天时、地利和人和，其中“天时”最为重要。用它来审视美国的公司，也恰如其份。安进成功的一大原因在于“取势”，也在于生逢其时地占到了“天时”。20世纪80年代初是生物制药的萌芽时期，沾到这个概念就很容易成为资本界一、二级市场的宠儿；所谓站对了风口，猪也可能飞上天。安进最初的药品研发方向集中在细胞因子和激素方面，安全性和有效性比较容易显示，因而成功概率较高。另外，为安进研发出“继命灵丹”的林福坤在公司的发展史中自然功不可没，我们甚至很难想像没有他的安进会走上一条多么不同的路。不过，偶然总是存在于必然之中，如果安进缺乏一套可以支持自己造血和输血的“生态系统”，“林福坤”式的成功也许只属偶然，而绝不可能缔造出安进39年来的辉煌。

近年来，安进投入了大量资金用以提高公司内部的科研能力，另外也加强与同各个科研大校的紧密合作。2001年，安进在麻省剑桥市修建了的最新的科创中心；也与MIT，上海科技大学等高校合作设立科研中心。除了引进人才、招聘顶尖科学家以及积极的外部并购、补充研发管线与收购重磅大药外，安进还有那些其他公司并不常见的绝杀秘籍呢？就让我们一起来探讨一下安进的一大奇招：霸气的专利诉讼策略。

与其它大型药企不同，紧密陪伴着安进科研之路的还有一条法律诉讼之路。或者安进确实更懂得积极地利用法律武器来保护公司的市场份额：

安进最初对EPO的定位是肾病综合症型（CKD）贫血。1985年，陷入财务危机的安进找到了强生；强生同意以一千万美元与安进合作，条件是获得EPO在美国的非CKD贫血用途权益和欧洲地区独家销售权。其后强生根据协议开展了因癌症化疗而导致贫血的临床试验，但是产品还没获批，官司就来了。按照之前的协议，强生可以在非CKD用途下销售EPO。但因是同一药品，强生担心在推广自家产品Procrit时会与安进的Epogen发生溢价销售问题，从而对己不利。为了防止安进因此而独占美国市场，强生就以这个原因为由，将安进告上法院，希望安进推迟EPO上市。1989年3月，法院判决安进和强生必须提交联合申请，以交叉授权形式将产品推向市场。

但安进与强生的官司并未就此结束。1991年，强生又以安进违反1985年销售协议为名，再次把安进告上法院，安进被判赔偿1.6亿美元。对当时刚刚缓过元气的安进而言，这笔索赔相当于全部家当，安进不得不做好破产的心理准备，并抱着背水一战的心态进行了上诉。戏剧性的是，局势在次年发生了反转，安进以强生未履行该合同规定而开发乙肝疫苗和IL-2，且并未按合同支付授权费，要求强生赔偿9000万美元。但两家公司的恩怨其后还在继续，1998年，法院判决安进因长期违反合同销售Epogen而需向强生支付2亿美元，但同时要求强生赔偿安进在长期争议中所损失的1亿美元。

消耗在这种漫长斗争中有害无益，安进苦思良策，最后终于找到了以产品换代的方式来解决与强生的纷争。1998年，安进推出了升级版的长效EPO（Aranesp），并于2001年上市。因为该药的长效临床优势明显，而且EPO专利也已快到期，安进很快就从强生手中夺下了大量的市场份额。

或者是因为食髓知味，又或是因为在多年的讼诉过程中培养了强大的法律团队，成长起来的安进在面对后来的专利讼诉时开始变得霸气迫人。2009年，安进赢得了一项禁令，阻止罗氏治疗贫血的药物Mircera上市。根据法院的裁决，罗氏侵犯了三项安进的专利。罗氏后来同意将该药延后到2014再上市，让安进的药品Epogen和Aranesp独霸该市场整整5年，这真是一个运用法律武器妥妥保护了巨额销售的成功案例。

2014年，安进与再生元之间正式打响了一场关于PCSK9抑制剂的专利侵权诉讼战。再生元的Praluent与安进的Repatha结构并不一样，专利纠纷焦点在于两药结合PCSK9的表位重合。安进认为Praluent虽结构不同，但表位与Repatha165、741受专利保护的表位重叠，侵犯了相应的专利。安进在2016年赢得了美国地方法院的有利判决，联邦法官批准了一项短期禁令，禁止再生元在美国市场销售Praluent。但再生元立即提出上诉，成功地将案件提交至美国联邦巡回上诉法院。2019年7月，德国一家法院做出裁定，称再生元的Praluent侵犯了安进Repatha的专利，并授予安进允许将竞争对手药物逐出德国市场的权利。外界认为此次德国市场的专利胜诉无疑为安进在美国的专利争夺战提升了信心。2019年8月，该专利纠纷案出现了惊人的反转，美国上诉法院的一位法官宣判Praluent侵犯Repatha的专利指控不成立。根据最新裁决，安进对再生元提出的所有5项专利侵权都被判无效。对于这一判决，安进表示不服，并将继续寻求上诉。

因为受到了与安进PCSK9連年訟訴的教训，再生元害怕其新药Dupixent（IL-4R抗体）也会受到同样命运，所以决定先下手为强；2017年3月，再生元申诉地方法院，要求法官理清其Dupixent并未侵犯安进专利。2017年4月，安进正式起诉再生元侵犯其IL-4R专利。安进认为，再生元在其Dupixent的专利中表明，在开发过程中，它依赖于安进的mAb12B5作为对照组抗体，并开展了结合亲和力测试,这从而证实了再生元对安进的专利非常了解，因此是故意侵权。与PCSK9诉讼不同，安进并未寻求对再生元Dupixent发起禁令，因为安进目前没有销售竞争产品(AMG-317在2009年时的哮喘二期临床失败)。相反，安进只要求再生元为侵犯其专利而赔偿特许权使用费（royalty）。不过，2019年2月，美国专利局宣布安进在IL-4R的17项专利权利要求（patentclaims）无效，因为数据没有创新而且非常明显(obvious)。欧洲专利局随后也撤销了同一安进专利权利要求，原因是安进在专利信息上披露不足。对于这一判决，善于打官司的安进表示，还将寻求上诉。

2019年8月，美国新泽西地方法院裁定了安进在与诺华子公司Sandoz的生物仿制药专利争执中胜诉，将迫使Sandoz的Enbrel生仿药退出美国市场。打了3年多的Enbrel专利保卫战，安进还是赢了，可以将Enbrel的专利保护延长至2029年（横跨34年）。这个专利期限，亦打破了此前艾伯维将Humira的专利扩大到31年的历史纪录。对于Sandoz而言，这个打击非常尴尬。该公司一直在努力推出生仿药，该药早于2016年已获FDA批准，预计2020年就会上市。现在败诉，该产品将被迫延迟推出十年。这项裁决对仍处于萌芽期的美国生仿药市场来说也是一大挫折。另外，2019年春天，三星Bioepis的Enbrel生仿药也获得了FDA批准，但安进也马上起诉了三星。

讽刺的是，安进现在自己也在做生仿药。换了一个角度，它依然还是很善于运用法律武器来保护自己的。安进的法律团队仍然积极并频繁地向其他原研药厂发起专利挑战。2019年8月底，安进挑战了Alexion公司的天价抗体药Soliris（C5单抗）的专利，为其Eculizumab上市铺路。因为安进在专利挑战上的鼎鼎霸名，此举一出，Alexion公司便闻风丧胆，股价一路狂跌。分析师估计，安进开发的生仿药Rituximab,Infliximab, 和Eculizumab在2023年的销售额将为28亿美元。

有人戏称，安进其实是一家以医药为主的“律师事务所”，各种授权费和赔偿金才是其真正收入来源。弱小的时候，生存总是不易，成立之初的安进为了一千万美元的“生存金”而被迫向强生屈膝。这一千万美元救了当时的安进，却为其带来了一系列的法律麻烦。但就是在与强生的斗争中，这一千万美元又变相地锻炼了安进的筋骨，不仅建立了它的EPO帝国和与之相关的千亿美元收入，而且安进现在比任何其它一家公司更懂得利用法律武器来助攻战略版图。

读完这篇文章，您是否思考过自己公司产品的专利状况呢？您的公司是否有特别的专利策略和法律团队？如果您公司产品的专利受到了安进这样级别的大玩家挑战，你们公司的高层会有什么样的对策？

至于林福坤，他为安进打下江山的汗马功劳绝对值得写入制药业的历史。不过，出人意料的是，他于1998年57岁时就提早退休。作为安进的第7号员工，当安进从一家小型的初创企业成长为一万多名员工的大药企后，他在公司的地位自然就无法跟从前一样举足轻重了。另外，随着公司的成长，原来自由灵活的研发氛围也已改变，让他心生不如归去之感。退休后的林福坤，与朋友合作在台湾创立了一家名为”药华医药“的生物科技公司，但并没有重写他EPO上铸就的辉煌过去。此时此刻，加州的田园中，功已成且身已退的林福坤正和太太过着采菊东篱下、悠然见南山的写意生活，他的人生没有任何遗憾，这本来就是最为朴素和真实的幸福。

在您的朋友圈里，有没有曾为大药企做出重大贡献的朋友呢？他们公司是如何对待他们的呢？他们有没有获得巨额奖励、并被晋升为公司高管？或者，他们现在还只是继续在实验室中默默耕耘的板凳科学家？如果您是林福坤，您也会选择离开大药企后创业吗？我们期望听取您的心得，并与其他读者分享。