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突发！诺华宣布FDA部分暂停Zolgensma治疗SMA鞘内给药的临床试验
来源： 发布时间：2020-02-26
整理来源：会会药咖、FDA官网、医药时间、即刻药闻 10月30日，诺华（Novartis）宣布美国FDA部分暂停（partialhold）了AVXS-101鞘内给药（intrathecal）的临床试验。AveXis 与卫生监管部门和临床试验研究者沟通了一项小型临床前研究的结果，在该研究中，动物实验结果显示背根神经节 (DRG) 单核细胞炎症，有时伴有神经元细胞体变性或丢失。FDA的部分暂停不影响已上市的Zolgensma或AVXS-101静脉给药(IV)临床试验。 AveXis正在研究AVXS-101鞘内给药在脊髓性肌萎缩(SMA)2型患者中的应用。部分暂停影响了STRONG试验高剂量队列的入组，STRONG试验是一项正在进行的、开放标签、剂量比较、多中心试验，旨在评价AVXS-101一次性鞘内给药的疗效、安全性和耐受性。之前已完成了低剂量和中剂量队列入组，并提供了中期结果。 而该公告之前，诺华旗下AveXis公司于10月5日发布的AVXS-101鞘内给药的1/2期STRONG研究最新中期数据，其显示，年龄较大的脊髓性肌萎缩症（SMA）2型患者（≥2岁，<5岁）经过治疗获得了HFMSE较基线5.9分的中位得分增加值，几乎是临床有意义阈值的2倍，随访中位时长为9.3个月。这比2019年5月美国神经病学年会上发布的HFMSE中位得分增长4.2分还要高。一半人数的2型SMA患者在治疗结束后1个月感受到临床上有意义的运动功能提升，即较基线HFMSE得分获得≥3分的提高。HFMSE是一项临床上或临床试验中广为使用的运动功能量表，用于评测SMA 2型和3型不能行走和可行走患者的身体能力与运动功能。 截止到2019.5.31的STRONG 1/2期临床试验数据： STRONG是一项评估AVXS-101对SMA2型、SMN2基因3拷贝患者单次鞘注给药药效、安全性及耐受性的正在进行的开放标签、对照剂量、多中心的临床试验，受试患者入组时均可以坐但不能站立或行走。患者按照入组时的年龄被分为两组：一组是6个月以上（含6个月）、2岁以下的患者，另一组是2岁以上（含2岁）、5岁以下的患者。截止到目前，已入组31名患者，接受以下三种剂量之一的注射：剂量一（6.0 x 10[1][3] vg）、剂量二（1.2 x 10[1][4] vg）和剂量三（2.4 x 10[1][4] vg）。有关剂量三的数据并没有在本次大会上披露，3名患者（总筛选患者36人，约占总人数8.3%）因抗AAV9抗体滴度过高被排除入组。 在6个月以上（含6个月）、2岁以下的患者年龄组中： 药效学试验的首要观察终点是可在无支持情况下实现站立3秒以上（含3秒） 药效学试验的第二观察终点是根据Bayley-III粗大运动里程碑量表实现可独立行走5步以上（含5步） 接受治疗后，16名接受剂量一或剂量二的受试患者共实现了18项运动里程碑，其中2位患者实现了独自站立的能力，其中的1位患者进而实现了独走的能力 在2岁以上（含2岁）、5岁以下的患者年龄组中： 药效学试验的首要观察终点是受试患者较基线HFMSE得分有所改变 药效学试验的第二观察终点是根据Bayley-III粗大运动里程碑量表实现可独立行走5步以上（含5步） 受试患者在中位随访时长9.3个月下取得了临床上有意义的运动功能改善，在最近一次的随访中HFMSE得分较基线获得5.9分的中位增加值 在一项应答分析中，从接受治疗后1个月开始观察，一半受试患者（12名中的6名）获得了至少3分的HFMSE得分增长 接受治疗后，12名接受剂量二治疗的患者共实现了4项运动里程碑，其中1名患者获得了支持下行走的能力 据悉，所有参加STRONG研究的受试患者都发生过至少1次治疗中紧急不良事件（TEAE），其中13名受试者（占总数43%）经调查员评估后报告这次TEAE与治疗相关。发生严重TEAE的患者占总数的13%（n=4）。在这4名患者中总共报告了7次严重TEAE（每项1次），分别是流感、肺炎、呼吸道合胞病毒感染、ALT（丙氨酸转氨酶）升高、AST（谷丙转氨酶）升高、血清碱性磷酸酶（AKP）增高、呼吸衰竭。ALT和AST升高（发生于同一患者）被认定为与治疗相关。不过，无一受试者因严重TEAE终止参与试验，也并无死亡案例报告。 另一方面，诺华表示，这次暂停事件不影响已上市（2019年5月25日）的Zolgensma（AVXS-101）或AVXS-101静脉给药(IV)临床试验。并且，AveXis表示，已经完成了迄今为止所有可用来源的人体安全性数据的全面审查，并且没有与感觉相关的不良反应在AVXS-101鞘内给药或Zolgensma给药中观察到变化。AveXis正在与卫生部门合作，以确认对临床研究者的进一步指导。AveXis仍然相信，治疗患者的总体获益-风险特征是有利的，并且将继续推进AVXS-101静脉给药临床研究。诺华与AveXis还表示继续致力于研究和开发SMA的基因疗法。同时努力与FDA沟通，以期早日恢复AVXS-101鞘内临床试验的给药。 Zolgensma自诞生以来，就充满期待与荣耀，同时又经受着不断地争议。FDA于今年5月24日，批准Zolgensma治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的一次性治疗方案。其昂贵地治疗价格更是引发了行业的关注，即一次212.5万美元，约1468.7万人民币。据诺华第三季度财报，该药物仅上市四个月，销售额就高达1.6亿美元！ 然而，漂亮的业绩背后充斥着各种质疑。今年8月，有消息表示，诺华在提交给FDA的有关动物部分的临床前数据中有变动，且未及时通知FDA，遭到了FDA严厉谴责。但此次“生产问题”与数据造假丑闻无关，主要与生产问题以及生产的相关设施有关。 诺华发言人EricAlthoff表示，欧盟人类用药委员会(CHMP)将于今年12月对Zolgensma的生产设施进行检查，是否批准将在2020年第一季度做出决定，日本也将于明年上半年对此做出决定。诺华的发言人没有具体说明这些国家的监管机构指出了哪些问题，但大致范围集中在生产和CMC(化学、制造和控制)上。因此，欧盟和日本市场延迟批准Zolgensma。 但无论外界声音如何，诺华一直对Zolgensma抱有乐观的态度。该公司为缓解价格问题并加快覆盖范围的决定，提出可以在该药物达到其承诺的疗效时再付款，并且可以分期付款。一方面，华尔街的分析师预计整年销售额可超过20亿美元。另一方面，摩根大通(JPMorgan)的分析师却持有不同的态度，其认为基于对26名治疗SMA的医生的调查，这种基因疗法在SMA患者中所占比例太小，意味着该产品可能难以带来超过10亿美元的“可持续收入”。 实际上，诺华Zolgensma应对的压力不仅是目前的舆论或“丑闻”，更需要采取措施抵御Biogen的Spinraza的“威胁”。根据市场调查，在第三季度中，大约有一半的Zolgensma患者退出选择Spinraza。同时，来自Roche和PTCTherapeutics正在开发的口服治疗risdiplam像一匹黑马正在“席卷”市场。 参考资料: [1] Novartis announces AVXS-101 intrathecal study update. Retrieved 2019-10-30,from https://ml-eu.globenewswire.com/Resource/Download/7735ec74-9341-4041-a287-e1afae3b8b9f |