原创 会会药咖 会会药咖 2023-03-21 08:00 发表于四川2023年3月16日，加州大学圣地亚哥分校的 Don W. Cleveland 等人在 Science 期刊发表了题为：Mechanism of STMN2 cryptic splice-polyadenylation and its correction for TDP-43 proteinopathies 的研究论文。该研究确定了TDP-43与STMN2基因前体mRNA的第一个内含子中一段富含GU的序列的结合是STMN2基因前体mRNA正确剪接所必须的。TDP-43功能障碍会导致STMN2基因前体mRNA的错误剪接，从而导致Stathmin-2蛋白缺失，以及进一步的运动能力丧失和瘫痪。如果没有stathmin-2，运动神经元就会与肌肉分离，导致ALS特有的瘫痪。我们现在发现，我们可以用设计的DNA药物模拟TDP-43功能，从而恢复哺乳动物神经系统中正确的stathmin-2 RNA和蛋白质水平。那么如果治疗中能够恢复STMN2基因的正常剪接，从而恢复TDP-43功能障碍导致的神经元中statthmin-2的缺失，就能够治疗渐冻症等相关神经退行性疾病。根据这个原理，研究团队在实验中针对性设计了反义寡核苷酸（ASO）来恢复STMN2基因前体mRNA的正常剪接，从而挽救statmin-2蛋白的缺失。实验结果显示，将设计的ASO注射到人源化STMN2基因的小鼠模型的脑脊液中，能够成功恢复正常的mRNA剪接，恢复神经系统中正常的statmin-2蛋白水平以及神经元轴突再生。具体来说，研究人员编辑了小鼠的基因，使其包含人类STMN2基因序列，然后将反义寡核苷酸注射到脑脊液中，反义寡核苷酸是指可以与特定RNA分子结合的DNA或RNA的小片段，阻止它们制造蛋白质的能力或改变它们最终RNA的组装方式。注射纠正了STMN2前mRNA的错误加工，并完全独立于TDP-43功能恢复了stathmin-2蛋白的表达。“对照组中stathmin-2编码RNA出现问题的小鼠模型，症状表现与患有ALS的人类相似甚至是一模一样，但是在经过设计的DNA药物注入小鼠的大脑和脊髓周围的液体中后，受试组小鼠整个神经系统的stathmin-2水平都有所恢复，相关的症状也明显缓解。”克利夫兰说。目前几种根据此原理设计的针对多种疾病的DNA药物目前正在进行临床试验。其中一种药物已经被批准用于治疗一种叫做脊髓性肌萎缩症的儿童神经退行性疾病。提到渐冻症，著名物理学家史蒂芬·霍金是一个典型案例，之前网络发起“冰桶挑战”，让许多人首次意识到了这个疾病的可怖，其实距今至少150年前就可以追溯到渐冻症病例。患有渐冻症的人，始终保持清醒意识和良好的皮肤感觉能力，却会逐步丧失运动能力，直至呼吸停止。
据世界“渐冻症”协会的数据，目前全世界现有的渐冻症患者有50万人，每年新发病人超过10万，未来渐冻症的市场规模，有业内报告认为，因为全球老年人口不断增加和研究经费增加，在2020到2027年间，市场规模将以每年5.8%的增幅上涨，到2027年，全球的渐冻症治疗市场规模将达到7.6亿美元的水平。如今对于渐冻症的病因和治疗的科技发展还远远不够控制这一疾病带来的影响，以现在的科技水平对于患上渐冻症的普通人来说，通常情况下，会在首次发病后的2到5年内去世，能存活超过10年的人不足十分之一。而QurAlis在研新型药物QRL-201随着这项研究结果的发布，进一步向各位投资者展示了该药物良好的市场前景。这样看来QurAlis收到各大企业的大手投资这件事并不是大佬的撒钱取乐行为，而是有依据有技术有市场就差一个好结果的多赢局面，让我们一起期待未来QRL-201的优秀表现。2023年亚布力中国企业家论坛第23届年会于3月17日-19日在黑龙江省亚布力举行。渐冻症抗争者、京东集团原副总裁蔡磊出席并演讲，主题为“最后一场创业——绝症下企业家精神的延续”。在分享中，他坦言道：“在目前人类科技高度发展的情况下，现在依然有些疾病非常绝望、非常残酷，包括ALS，就是渐冻症，甚至没有任何药物能够逆转此疾病带来的变化，只能不断地延缓疾病进程。我曾经说过它比植物人还悲惨，因为植物人还可以呼吸，它不可以呼吸和吞咽、说话。它更残酷的是要大脑无比清醒地看着自己一天天走向衰弱和死亡。”可以看出，全世界都想要集中力量打破渐冻症无法逆转的200年历史，过去30年中国的ALS渐冻症临床只有14个，经过蔡磊团队的努力，在这三年超过了27个，把ALS的药物研发、临床提速了超过20倍。相信不久的将来，不管是国内和国外都能够在治疗渐冻症方面取得长足的进步，造福广大患者，促进人类共同健康。参考：University of California - San Diego. "DNA treatment could delay paralysis that strikes nearly all patients with ALS: In both mouse and human motor neuron studies, a DNA designer drug restored levels of a protein necessary to keep motor neurons functioning, returning activity impaired in amyotrophic lateral sclerosis; findings could lead to clinical trials.." ScienceDaily. ScienceDaily, 16 March 2023. <www.sciencedaily.com/releases/2023/03/230316154104.htm>.本文图文信息来源于网络，旨在进行有价值的医药资讯传播，非商业用途，不作投资推荐和介绍，如有侵权我们将立即处理。
