很多人一听到肝炎就会想到臭名昭著的甲肝乙肝，事实上，肝炎在医学上有多个种类，甲肝乙肝丙肝和戊肝属于病毒性肝炎，具有很强的传染性，患者肝脏出现炎症以及不同程度的坏死；酒精性肝炎是由于长时间大量饮酒，乙醇会直接转化成乙醛，导致肝细胞坏死以及变性；中毒性肝炎是指肝脏受到了化学或者物理物质所引起的炎性病变，最常见的是砷元素和磷元素；药物性肝炎是由于药物或其代谢产物在肝脏中沉积，对肝脏细胞带来不良反应；自身免疫性肝炎是因为多种自身抗体或者高球蛋白血症对肝脏所引起的炎症病变；脂肪性肝炎是因为不规律的饮食结构，身体中多余的热量没有被及时消耗出去而转化成脂肪，在肝细胞周围附着，慢慢地形成了脂肪肝。

随着肥胖、2型糖尿病和代谢综合征发病率的上升，脂肪肝的发病率也在逐年升高。脂肪肝之所以可怕，是因为它会给肝脏带来巨大伤害，从脂肪到肝癌只需要“四部曲”：单纯性脂肪肝→脂肪性肝炎→肝纤维化/肝硬化→肝癌。

有数据统计，2020年包括慢性肝炎、脂肪肝和肝硬化在内，中国慢性肝病患者人数可能超过4.47亿。

2018年《柳叶刀》发布的报告显示，中国乙肝传染率高达5.1%-10%，约有8000万的病毒携带者，其中2000万为确诊病人。中国脂肪肝人数更是超过2亿。

2020国家癌症中心最新数据显示，我国肝癌发病率位居癌症第5位，是中国第二大肿瘤致死病因。

图：2020年我国与世界前十恶性肿瘤发病率对比

非酒精性脂肪肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的炎症亚型，（非酒精性脂肪性肝病现已更名为代谢相关脂肪性肝病——MAFLD，本文依然沿用传统叫法NAFLD和NASH），由于患者肝脏中脂肪过度积累，导致炎症损伤（气球样变）和肝纤维化，它是由与代谢、炎症和纤维化相关通路的多因素系统性失调驱动的，如果不及时治疗，它最终会发展成肝硬化或需要肝移植，甚至肝癌。

图NASH的组织学特征

流行病学数据显示，NAFLD影响全球25%的成年人，15%～25%的NAFLD患者会发展为NASH。中国成年人NAFLD发病率达到29.2%。上海和北京的流行病学研究结果显示：普通成人B型超声诊断出的NAFLD患病率10年间由15%上升至31%；肝活检显示NAFLD患者中NASH占41.4%，肝硬化占2%。预计国内NASH患者在数千万级别。

图：NAFLD活动度评分

《新英格兰医学杂志》去年的一项研究显示，晚期脂肪肝已取代丙肝，成为肝脏瘢痕形成和肝移植的主要原因，晚期脂肪肝会使人的死亡风险增加近7倍。

尽管临床上存在巨大的未满足需求，遗憾的是，到目前为止，尚无正式获批用于治疗NASH的特效药。

部分指南推荐NAFLD可用二甲双胍和他汀类药物来治疗。这其实是基于纠正NAFLD患者同时伴随的相关（糖）代谢紊乱，或降低MAFLD患者的心脑血管事件风险，而采取的治疗方案。至于二甲双胍和他汀类药物本身是否能阻止肝脏病变进展，目前证据不充分，还需要更多的研究。

而NASH/NAFLD本质上是一种复杂的代谢性疾病，涉及到糖代谢、脂代谢等各方面。单一药物作用机制，难以同时改善所有指标。而改善的指标和NASH长期结局的相关性也并未完全明确，并且需要长周期随访。

其次，由于肝脏上痛觉神经较少，NASH是一种“沉默”的慢性病，患者往往不能在症状轻微的时候发现病灶，在发展到肝硬化之前不会经历明显的症状，这也导致临床上在NASH阶段对疾病进行介入治疗和肝穿活检的动力不足。同时，开发专门针对NASH的无创诊断方法非常必要。 

还有很重要的一点是，FDA严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点：必须采用肝组织穿刺病理学评价：脂肪肝炎改善且纤维化程度没有恶化，或者肝纤维化程度改善且脂肪肝炎没有恶化，或者脂肪肝炎和肝纤维化同时改善。影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点。

NASH最早的药物临床试验可以追溯到2005年，Pfizer辉瑞和Gilead吉利德分别在2008和2009年便已经开始展开相关临床试验，十多年来，越来越多的药企参与到NASH管线药物研发当中，目前NASH主要涉及靶点如下：

图：NASH主要靶点

其中核内受体超家族靶点都获得相对好的结果，FXR、PPAR、THR-β靶点比较拥挤。

FXR与配体结合后可以与视黄醛衍生物X受体（retinoid X receptor, RXR）形成二聚体，进而调控靶基因的转录。FXR靶基因包括多个胆汁酸代谢/转运相关基因、脂质代谢相关基因和糖代谢相关基因等。因此FXR参与维持上述内源活性物质的稳态并参与多个病理过程，具有广泛的生物活性。

THR-β激动剂具备单药调控多种肝脏通路来治疗NASH的潜力，包括调控脂肪合成，调控脂肪酸氧化作用，调控胆固醇代谢，调控线粒体功能。通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用，来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。

2017到2018年，Intercept、Madrigal、Viking等多家公司公布了积极的临床II期试验数据，对多个靶点进行了首次概念验证，也给市场带来NASH领域的第一波投资机会。 

2019到2021年，随着吉利德、诺华等大公司旗下NASH新药连续失败、FDA拒绝批准奥贝胆酸、Elafibranor三期失败，NASH药物开发进入低谷；仅索马鲁肽、Lanifibranor、FGF19/21类似物等少数几款产品凭借积极的II期数据保留了成药希望。

截止时间2021年12月31日，目前临床在研的FXR抑制剂和拮抗剂的临床进展和几个代表性的临床前药物如下：

图：临床在研FXR抑制剂/拮抗剂，源自药度数据

除了已经上市的奥贝胆酸（PBC获批，NASH被拒），吉利德的Cilofexor（GS9674）是目前临床进展最快的FXR激动剂。

目前，也有多款THR-β激动剂处于不同临床阶段。海外进度较快的Resmetirom和VK2809的II期临床试验结果均显示了降低肝脏脂肪、纤维化以及系列生物标志物改善的潜力。国内歌礼制药和拓臻生物进展较快。

 图：临床在研THR-β激动剂，来源华创研究

Madrigal开发的THR-β激动剂Resmetirom（MGL-3196，每日口服一次）处于III期注册临床阶段，为进度最快的THR-β激动剂，同时也是临床进度最快的NASH药物。Madrigal设计了2项III期临床试验，II期临床均得到了优异的数据，第一个III期临床试验也显示出喜人的有效性和安全性，第二个双盲对照的III期临床试验名为MAESTRO-NASH研究，一旦III期临床试验成功，即可提交上市申请，预计将在2022Q3发布揭盲数据。

歌礼为国内NASH领域龙头，合计布局了针对脂肪酸合成酶（FASN）、甲状腺激素β受体（THR-β）及法尼醇X受体（FXR）的3款单药及3款固定剂量复方制剂。其中，FASN抑制剂ASC40处于临床IIb期，THR-β激动剂ASC41正在美国进行临床II期试验。相较于Resmetirom, 歌礼的ASC41对THR-β受体结合亲和力以及处理能力更强。

还有在今年2月，FDA已授予Axcella Therapeutics公司的AXA1125用于治疗伴肝纤维化NASH的快速通道资格，AXA1125是一种多靶点口服候选药物，目前正在一项针对NASH患者的2b期临床试验中接受评估，预计在今年获得中期结果。