新年伊始，美国FDA药物评价和研究中心（CDER）发布了2021年度的新药获批报告。在这一年里，美国FDA一共批准了50款新药。从历史数据上看，这一数字雄踞近二十年的第三位。考虑到新冠疫情带来的诸多不确定性，这实为难得。▲2021年，FDA批准的新药数在过去十年里为第三高，点击图片可观看大图（数据来源：公开资料整理，药明康德内容团队制图）
从创新性上看，今年FDA批准的新药里，共有27款为“first-in-class”疗法，占全年获批新药总数的54%（27/50）！从历史上看，无论是“first-in-class”新药的绝对数还是54%的占比，近十年来的最高值。这些新药的作用机制不同于已有疗法，有潜力为大众健康带来重要的积极影响。
▲2015年到2021年FDA批准的新药中，“first-in-class”的新药数目与占比，点击图片可观看大图（数据来源：公开资料整理，药明康德内容团队制图）
突破性疗法的数量同样是衡量创新性的一个标准。今年获批的50款新药中，有14款曾斩获FDA授予的突破性疗法认定，绝对数为2015年至今的第三高。与已有疗法相比，这些突破性疗法在治疗特定的严重疾病时，可能表现出更好的临床效益。
▲2021年FDA批准的“突破性疗法”新药，点击图片可观看大图（数据来源：参考资料[1]，药明康德内容团队制图）
以下我们挑选一些完成“从零到一”突破的新药做简单介绍（排名不分先后）。这些新药获批的报道在《药明康德》微信平台发布后，均引起了广泛关注。KRAS基因突变是癌症中最常见的突变之一，本身也是著名的“不可成药”靶点。在非小细胞肺癌中，大约有25%的患者会出现KRAS基因突变，其中13%为KRAS G12C突变。
Lumakras是特异性靶向KRAS G12C突变体的共价抑制剂，它通过与KRAS G12C突变体结合，将KRAS锁死在失活状态，从而不可逆地抑制KRAS的活性。美国FDA肿瘤卓越中心主任，美国FDA药物评估和研究中心肿瘤疾病办公室代理主任Richard Pazdur博士指出KRAS突变一直难于被药物靶向，是真正未被满足的治疗需求。Lumakras的获批代表着个体化疗法的又一重大进步。安进公司和百济神州已经达成合作，将共同进行Lumakras在中国的开发工作。治疗HIV感染的鸡尾酒疗法是医学领域在过去25年中取得的最重要进展之一。只要患者坚持每日服药，他们的寿命就能与健康人没有显著区别。但是每日服药对于很多患者来说是一个负担，而倘若无法每日服药，病毒就有可能卷土重来。
Cabenuva是FDA批准的首个用于HIV感染成人患者的完整注射方案，每月只需进行一次治疗，极大缓解了患者每日服药的压力。Cabenuva是一款肌肉注射的长效抗病毒疗法，由利匹韦林和卡博特韦组成。利匹韦林是一款口服非核苷逆转录酶抑制剂。卡博特韦是一款整合酶抑制剂，它的作用是抑制病毒DNA整合到人体免疫细胞的基因组中。哮喘是一种高度异质性的疾病，在全球大约影响了3.4亿人的健康。其中，大约有10%的哮喘患者有严重哮喘。尽管他们可以使用吸入性的哮喘药物等疗法，但许多严重哮喘患者的病情还是没有得到控制。而且因为严重哮喘本身的复杂性，许多患者背后的发病原理不明。
Tezspire是一款靶向抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的单克隆抗体疗法。TSLP是一种上皮细胞因子，位于多个炎症级联反应的顶端，启动过敏性、嗜酸性粒细胞和其他类型与严重哮喘相关的气道炎症的过度免疫反应。该新药临床试验的主要研究者表示，很多严重哮喘患者仍然会频繁出现病情加重，严重降低生活质量并提高住院风险。Tezspire对无法控制症状的严重哮喘患者来说提供了一款急需的新治疗选择。Aduhelm：近20年来FDA首款阿尔茨海默病新疗法从提交申请，到获批的半年后，产业里关于Aduhelm的讨论一直没有停止。从积极角度看，人们期望它的获批能激励整个领域，激发对创新疗法的投入，鼓励更多创新的到来。
“Aducanumab只是未来5-10年里有望造福患者的多个阿尔茨海默病药物中的第一个，” 阿尔茨海默病药物发现基金会（ADDF）创始执行董事兼首席科学官Howard Fillit博士说，“阿尔茨海默病丰富的研发管线，与更多生物标志物和其它重要研究工具的出现，意味着目前正在进行的临床试验更为严格，也更具希望。”Von Hippel-Lindau疾病是一种罕见遗传疾病，它可异常激活癌症患者体内的缺氧诱导因子（HIF-2α）。后者在患者体内的积聚能导致良性和恶性肿瘤的形成，比如肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤。
HIF-2α通路相关研究曾在2019年荣获诺贝尔生理学或医学奖。而Welireg作为一种强效、选择性新型口服HIF-2α抑制剂，是由诺奖发现转化而成的创新疗法，再次强调了科学能如何造福人类健康。Rybrevant：首个获批靶向不同肿瘤抗原的双特异性抗体Rybrevant是一款人源化EGFR/MET双特异性抗体。它具有多重抗癌的作用机制，不但能够阻断EGFR和MET介导的信号传导，还可以引导免疫细胞靶向携带激活性和抗性EGFR/MET突变和扩增的肿瘤。
对于双特异性抗体开发领域来说，这一批准代表着一个里程碑。这是FDA首次批准一款靶向不同肿瘤抗原的双特异性抗体疗法。这款双特异性抗体疗法已经被中国国家药监局（NMPA）纳入突破性治疗品种，目前在中国展开多项临床试验。Zynlonta：首款靶向CD19的获批抗体偶联药物Zynlonta是首款获得FDA批准靶向CD19的抗体偶联药物。它将人源化的抗CD19单克隆抗体与名为吡咯并苯并二氮（PBD）二聚体的独特细胞毒素偶联在一起。CD19是B细胞表面表达的特异性抗原，是多种CAR-T疗法的靶点。PBD进入细胞之后通过不可逆地与DNA结合，高效让DNA双螺旋的两条链之间产生交联，阻止DNA链的分离，最终导致癌细胞的死亡。
瓴路药业（Overland Pharmaceuticals）通过与ADC Therapeutics公司成立合资公司Overland ADCT BioPharma，拥有在大中华区和新加坡开发并推广这一创新ADC的权益。Pepaxto是一款“first-in-class”肽偶联药物，它将烷化剂与靶向氨肽酶的多肽偶联在一起。Pepaxto由于其亲脂性能够迅速被多发性骨髓瘤细胞摄入，在细胞内，它会迅速被肽酶水解，从而释放具有亲水性的烷化剂。在体外实验中，Pepaxto由于能够提高烷化剂在细胞内的浓度，杀伤多发性骨髓瘤细胞的能力比其携带的烷化剂高50倍。
多肽类药物的分子量介于小分子药物和生物制品之间，与生物制品相比，多肽具有多种优点：它们的设计更简单、能与未充分探索的靶标相互作用、具有更低的的免疫原性和更好的组织渗透性。除了具有生物活性外，肽还能很好地将药物运送到特定的靶标。Leqvio：首个降低“坏胆固醇”的siRNA疗法Leqvio是一款“first-in-class”的siRNA疗法，可与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低其水平，防止肝脏生产PCSK9蛋白。降低其水平后，更多低密度脂蛋白受体能回到肝细胞表面，清除血液中的低密度脂蛋白。
这款疗法在初始注射及第三个月的注射治疗后，每年仅需两次治疗即可取得长效控制。这是RNA干扰疗法走向影响广泛人口疾病的重要一步，而长效治疗也是RNA干扰疗法的一个未来发展方向。Verquvo是美国FDA在2021年批准的首款创新药，也是首个治疗慢性心力衰竭恶化患者的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂。
sGC对血管和心脏的功能都很重要，然而，在心力衰竭患者体内，sGC不能被充分激活，从而导致心肌和血管功能异常。Verquvo通过激活sGC，恢复了关键信号途径（NO-sGC-cGMP）的功能。CDER报告不但介绍了在2021年批准的创新药，而且对多项其它值得关注的批准进行了介绍。这一报告还汇报了对生物类似药的批准，可谓“干货满满”。在2022年，我们期望见证更多创新疗法获批，为全球病患带来新的治疗方案。附：2021年FDA批准的新药列表，点击图片可观看大图
