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“药王”前景黯淡

对于全球医药行业，“药王”修美乐(Humira)的大名可谓是如雷贯耳、无人不知。

修美乐通用名阿达木单抗(adalimumab)，于2002年12月31日首次获得美国FDA批准，成为全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)单克隆抗体。2004年，修美乐的销售额就达到了10亿美元，成为“重磅炸弹”药物。自2012年至2019年，修美乐连续8年荣登全球药品销售榜榜首，2018年近200亿美元的销售额更是创造了史上药品年销售额的新纪录，“药王”美誉可谓是实至名归。

修美乐的成功有两项关键因素，其中一项是持续拓展适应症，目前在全球已获批17个适应症，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病等自身免疫性疾病，大多是存在较多临床需求的慢性病。

修美乐的另一关键成功因素是专利“常青化”策略，即通过不断申请不同类型的专利，使专利保护期得到延伸。自1994年申请首件专利，至2018年，修美乐在美欧日共申请专利386项，其中美国专利247项，在美专利中近一半是由艾伯维(AbbVie)在2014年第一件专利期满后提交的。

艾伯维围绕修美乐的专利保护虽然极具争议性，同时颇具传奇色彩，但是成功将修美乐打造成了一棵长青的摇钱树，至今累计销售额近1500亿美元。然而，修美乐销售额自2003年以来的持续增长在2019年终结，2019年全球销售额191.7亿美元，同比降低3.8%(图表1)。

来源：公司年报、中康产业资本研究中心

具体来看，虽然修美乐2019年在美国的销售额约149亿美元，同比增长8.6%，但是在欧洲的销售额同比下降31.1%。2018年，修美乐在欧洲失去专利保护，至少有6款生物类似药获批上市。修美乐在美国的专利将于2023年到期，届时至少有9款生物类似药进入美国市场，可以预见修美乐的销售额即将大幅下滑。

修美乐的销售收入长期占据艾伯维销售收入的半壁江山，甚至更高。面临“药王”风光不再的局面，艾伯维计划将Imbruvica(ibrutinib，依鲁替尼/伊布替尼)培养成下一任“当家花旦”。

依鲁替尼于2013年11月首次被美国FDA批准上市，成为全球首个获批的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。BTK是B细胞受体(BCR)信号通路的关键一环，对于B细胞的生长、分化、迁移具有重要作用。依鲁替尼以共价键的形式与BTK特异性结合，中断B细胞生长和活化信号，诱导细胞凋亡，同时阻碍B细胞的黏着迁移，最终导致B细胞肿瘤缩小或消失(图表2)。

来源：alpco.com，中康产业资本研究中心

对于依鲁替尼，“专利墙建筑大师”艾伯维故技重施，深入构筑高安全性的专利墙。

根据美国药品获取与知识倡议组织(Initiative for Medicines, Access, and Knowledge, I-MAK)的统计，从2006年12月首个专利申请，到2019年9月的最新专利申请，艾伯维总共提交了165项关于依鲁替尼的专利申请，其中88项被批准。在依鲁替尼在2013年获批上市后，专利申请仍未停止，有55%的专利申请是在上市后提交的(图表3)。

来源：I-MAK，中康产业资本研究中心

依鲁替尼获得授权的专利成功地将商业专营期从通常的20年，延长至29年，从2006年12月到2036年3月专利到期。在依鲁替尼包含165项专利申请的专利墙中，次级专利占58%，高于主要专利的占比42%。药物主要专利指覆盖活性成分和衍生化合物的专利，通常反映了药物在科学上的主要进步；覆盖适应症、剂型等的专利则称为次级专利(图表4)。

来源：I-MAK，中康产业资本研究中心

在专利的内容上，早期的专利申请广泛地公开相关知识并需求一般性的保护，然后再通过后续的专利申请缩小范围，使知识和保护更加具体细化。例如，一项主要化合物专利广泛描述了依鲁替尼超100个可能的适应症，包括具体保护CLL(慢性淋巴细胞白血病)和WM(华氏巨球蛋白血症)这两个适应症，还公开了用于CLL和WM的剂型为固体分散剂。后续又申请了三项专利，其中两项治疗方法专利保护的活性物质和适应症，已在主要化合物专利中公开和保护，但对至少一种治疗失败的亚人群增加了特定的口服剂量。第三项剂型专利则保护如何使用已在主化合物专利中描述的常用技术，将活性物质制成用于治疗CLL和WM的特定剂型。

除了“高筑墙”，艾伯维还在积极拓展依鲁替尼的适应症。

到2020年4月为止，依鲁替尼获得了11项美国FDA的批准，分布于6种疾病领域：既往已接受治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)、伴或不伴17p删除突变的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、伴或不伴17p删除突变的小淋巴细胞淋巴瘤(SLL）、华氏巨球蛋白血症(WM)、需要系统治疗并且至少接受过一种抗CD20疗法的边缘区淋巴瘤(MZL)、对一种或多种系统疗法治疗失败的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。该药的11项FDA批准包括组合疗法、不同的治疗线数及不同的患者群，其中仅在CLL治疗方面就获得了6次批准。

来源：公司年报，中康产业资本研究中心

依鲁替尼在全球的销售由艾伯维和强生(J&J)合作进行，艾伯维负责美国市场，强生负责美国以外的全球市场。2019年依鲁替尼的全球销售额达到80.85亿美元，艾伯维和强生的销售额分别为46.74亿美元和34.11亿美元。依鲁替尼2015-2019年全球销售额的年复合增长率达到了54%。

虽然市场趋势良好，但需要注意新的竞争者。

2017年10月，阿斯利康的Calquence(acalabrutinib，阿卡替尼)被FDA批准用于治疗先前接受过至少一种治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)成年患者，2019年11月又被FDA批准用于先前未接受治疗的CLL和SLL成年患者。2019年12月，百济神州的Brukinsa(zanubrutinib，泽布替尼)被FDA批准用于治疗先前接受过至少一种治疗的MCL成年患者。这两种BTK抑制剂相比依鲁替尼在有效性、安全性方面各擅胜场(图表6)，但这两种药物上市较晚且获批适应症较少，在一段时间内难以与依鲁替尼匹敌。2019年，Calquence全球销售额仅有1.64亿美元。2020Q1，Brukinsa在美国的销售额只有71.7万美元。

2020年3月，小野制药(Ono Pharmaceutical)和吉利德(Gilead)合作开发的Velexbru(tirabrutinib)在日本获批上市，用于治疗复发/难治的原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。该药的适应症与依鲁替尼不同，且仅在日本获批，对依鲁替尼暂时没有影响。

来源：Current Oncology，中康产业资本研究中心

修美乐成为一代“药王”，其背后存在多种因素，时代背景的因素难以复制，药物本身的一些因素可以借鉴。

（2）做好市场调研，针对具有较高疾病负担、较高发病率、较多临床需求的适应症

（3）提早做好专利保护，建立有效的专利策略，构筑安全的专利墙

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