2022年9月13日DarwinHealth, Inc.（www.DarwinHealth.com）是一家总部位于纽约的生物技术和癌症药物发现公司，该公司宣布在2022年9月9日版《实验室指南》（Current Protocols）（Wiley Science）中在线发表了关于其专有癌症药物发现和验证管道的文章，这是一种"‘患者-模型-患者'（PMP）癌症药物和生物标志物发现方案，用于识别和验证针对肿瘤监管架构的治疗剂。"

文章链接：https://currentprotocols.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpz1.544

正如科学家在其发表的文章中指出的那样，该"患者-模型-患者"（PMP）方案代表着DarwinHealth的基础药物、生物标志物和新型癌症靶向发现管道/技术，直接解决癌症药物开发的当前致命弱点，例如，无法在三个关键要素之间建立准确和有预测性的联系，以成功进行药物发现和在人类试验中进行验证，这三个要素包括：（a）查明癌细胞状态的机制生物驱动因素和决定因素；（b）对控制癌细胞转录状态、具有治疗意义的分子靶标进行定性和靶向；和（c）生成经过验证的生物标志物，这是试验环境中临床反应的准确预测。

这些对基于精准的癌症治疗和药物发现的障碍因为癌症的异构性而变得更加复杂，DarwinHealth团队通过结合专有算法工具进行单细胞分析来应对这一挑战，从而能够根据其转录身份状态对肿瘤亚型进行分类。

DarwinHealth报告的PMP方法利用基于肿瘤架构的癌症生物学框架，采用计算算法和实验方法来重建和查明人类癌细胞的监管逻辑，以识别和治疗性靶向带有新型和现有药理学制剂的"肿瘤检查点"。重要的是，PMP方案从特定的患者肿瘤样本中系统地识别组成肿瘤检查点的主调节因子（MR）蛋白质。然后，它使用基因表达谱（RNA测序），它识别体外和体内模型，通过总结患者的肿瘤检查点，构成适当的细胞系和动物模型，以进一步阐明组织在特定背景下的药物作用机制。

使用这些匹配模型可实现精确的、基于生物标志物的药物有效性临床前验证，其结果可经转化后用于更先进的PDX验证和人体试验，目前这些验证和人体试验正在使用这项技术进行。具体而言，药物在特定背景下的作用机制与精准识别患者肿瘤检查点相结合，提供了一种基于机制的个性化生物标志物，可与最有可能对正在接受研究的药物治疗做出反应的患者丰富未来的临床试验。

关于DarwinHealth的PMP药物和生物标志物发现平台对科学和商业的影响，科学记者 Forest Ray博士在一篇为genomeweb在线发表的文章中报告了这篇论文及其技术。链接请见：

https://www.genomeweb.com/biomarker-discovery-validation/darwinhealth-applies-systems-bio-workflow-improve-clinical-trial#.Yx2tXi8RpB0

"PMP是一种以患者为中心的系统生物学驱动型方案，集成了高度复杂的计算方法和实验方法，结合了单细胞分析的精确性，以优化和加速药物发现，"首席作者、 DarwinHealth计算生物学高级总监Pasquale Laise表示。"尽管该方案完全是可以普遍适用的，也可应用于任何癌症类型或亚型，但PMP发现管道的每一步都根据来自单个患者样本的肿瘤分子特征图谱，因此也能够识别代表与机制生物标志物相关的独特药物类型的大量患者，这种结合最大限度地提高了以生物标志物为导向的临床试验的成功机会。"

肿瘤检查点的识别和药物靶向是DarwinHealth专注于癌症药物开发的专有方法的标志。"PMP方案形成了一种系统方法，用于识别和靶向控制癌细胞转录身份[表征状态]的核心调节蛋白（或主要调节因子），从而将这种"化合物到临床"（C2C）的发展路线图与所有其他可用战略区分开来，" DarwinHealth首席科学官Mariano Alvarez博士解释道。"重要的是，它将癌基因成瘾性的概念扩展到癌细胞状态的转录调节因子，这些调节因子普遍存在，因此可从每个肿瘤中剥离。该方案将此类主要调节因子直接从患者肿瘤组织中剥离，然后使用药物的特定背景作用机制（经体外模型的同类经验阐明），该管道在最重要的环境中预测正在评估的药物的治疗反应：临床试验。"

PMP方案旨在解决当前癌症治疗和生物标志物开发方法的不足和局限性。"就像一座有多根支柱的建筑一样，损害任何一个支柱都不会导致整个结构垮塌。因此，癌症疗法的最佳持久方法需要同时针对多种肿瘤依赖性，" 哥伦比亚大学系统生物学系教授兼系主任（https://news.columbia.edu/news/deciphering-cancer-messy-and-complex-were-here-it）、DarwinHealth联合创始人Andrea Califano表示。"本手稿中强调的癌症药物发现技术和方法通过靶向所有的肿瘤脆弱性，为肿瘤治疗提供了重要的补充，其中靶向主要调节因子蛋白就是这种技术和方法的代表，这些蛋白负责维持肿瘤细胞的异常状态和监管计划。"

DarwinHealth的PMP平台和药物发现管道加强了公司为众多科学合作和合作伙伴关系部署的基础技术基础，这些合作和伙伴关系专注于识别新型癌症靶标、生成新型生物标志物和进行药物开发。"我们报告的‘患者-模型-患者'方案（PMP）是一款以患者肿瘤样本为中心、基于系统生物学的管道，用于癌症药物发现，广泛应用于精准肿瘤学和免疫肿瘤学领域，" DarwinHealth联合创始人兼首席执行官Gideon Bosker表示。"随着方案从细胞系推进到动物模型，以及最终用于患者来进行临床转化，我们利用《实验室指南》中报告的"化合物到临床药物"开发和验证管道中的每一步，将计算算法和实验数据相结合，以确保目标明确的监管架构（"肿瘤检查点"）以及正在评估的药物作用机制（MOA）。PMP模型在癌症生物学领域的普遍性使其能够应用于广泛的血液和实体肿瘤领域，基于这种药物发现技术的众多临床试验目前正在进行中。此外，在肿瘤微环境中应用PMP技术来优化免疫反应和降低细胞亚型（包括调节性T细胞、成纤维细胞和巨噬细胞）的免疫抑制效果，是开发能够通过重新编程免疫抑制细胞的表征状态来缓解免疫检查点抑制剂反应的药物方面最有希望的方向之一。"

如果以系统的方式部署，正如DarwinHealth对PMP方案的商业应用正在不断完善和扩展，基于PMP的癌症靶标、生物标志物和药物发现管道为基于精确性和MOA的发现研究性、专利性和FDA批准的治疗剂提供了路线图，这种治疗剂同时以肿瘤监管架构以及以免疫为中心的细胞的监管架构为目标。

关于DarwinHealth

DarwinHealth: Precision Therapeutics for Cancer Medicine是一家"癌症前沿"生物科技型公司，由首席执行官Gideon Bosker医学博士和哥伦比亚大学胡氏家族健康研究中心化学系统生物学教授暨系统生物学系主任Andrea Califano教授共同创立。该公司的技术由Califano实验室在过去15年中开发，并由哥伦比亚大学独家授权。 

DarwinHealth利用专有的系统生物学算法，将几乎所有癌症患者与最有可能产生成功治疗结果的药物和药物组合匹配起来。"反过来，这些相同的算法也可以优先考虑各种人类恶性肿瘤的研究药物和未知潜力的化合物组合，以及新型癌症靶标，" Bosker博士解释道，"对于寻求优化其化合物管道和发现机械可操作的新型癌症靶标和化合物肿瘤矫治的制药公司来说，这是非常宝贵的。"

DarwinHealth的使命是部署植根于系统生物学的新技术，以改善癌症治疗的临床结果。其核心技术VIPER算法可以识别紧密键合的主调节因子蛋白模块，它们是癌症中新一类的可操作治疗靶标。该方法被应用于两个互补领域：首先，DarwinHealth的技术支持在更基础、更深层的癌细胞调控逻辑状态下对可成药靶标进行系统性识别和验证，因此我们和我们的科学伙伴可以基于更基础、更普遍的肿瘤依赖性和机制开发下一代可操作性疗法。其次，从药物开发和发现的角度来看，这些技术能够基于主调节因子和该等靶标的上游调节因子来识别潜在的可成药新型靶标。在这一领域，以阐明和靶向肿瘤检查点为重点的DarwinHealth肿瘤学方法，为推进精确聚焦的癌症药物发现和治疗提供了最重要的解决方案和重新定位路线图。 

DarwinHealth所采用的基于精准医学的专有方法得到了其科研领导层撰写的大量科学文献的支持，其中包括共同开发公司关键计算基础设施的 DarwinHealth首席科学官Mariano Alvarez博士。这些专有策略通过整合来自硅、体外和体内的数据，利用了逆向工程和分析癌细胞全基因组调控和信号转导逻辑的能力。 这提供了一个完全集成的药物表征和发现平台，旨在阐明、加速和验证药物资产的精确发展轨迹，从而充分发挥其临床和商业潜力。