首份全球药企药品发明指数榜单出炉！AZ夺冠，罗氏、赛诺菲、辉瑞均落榜……为什么？
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谁是当今药物开发中最具潜力和创造力的玩家？这是业内首份以在研管线为主要研究标准的榜单，AZ夺冠，罗氏、赛诺菲均落榜……
2019年接近尾声，各药企大佬加快了收购的步伐，而其购买的目标多是在某一领域具有重磅炸弹潜力的创新产品或技术平台。研发创新是医药行业发展的永恒动力。对制药企业来说，“创新”不仅指拥有多少重磅产品，更指其拥有多少潜在的重磅创新产品。今天，医药行业咨询公司IDEA Pharma公司推出了一份“年度药品发明指数”榜单，根据公司研发管线中在研疗法的数量与已经上市药物数量的比例、处于临床试验阶段的创新药物数量、在研疗法中获得“创新”监管资格认定的比例、研发投入四个关键标准，得出的排名如下：在过往，IDEA Pharma每年都会发布“医药创新指数排名”，主要是为了回答这个问题：谁能更成功地将一个早期阶段的临床项目，变成具有影响力的新药？今年IDEA Pharma注意到了企业发现创新在研疗法的能力，以及研发管线中在研疗法的“创新性”，推出了“医药发明指数排名”。IDEA Pharma公司的首席执行官Mike Rea先生指出：“发明（invention）和创新（innovation）之间有重要的区别。医药公司的成功不但需要发现和开发有意义的候选药物（发明），还需要将它们成功推向市场，带给患者（创新）。”可以看到的是，虽然近期备受关注的MYSTIC临床试验未达到主要研究终点，但阿斯利康仍然名列榜单第一名，被称为当今药物开发中最具创新性和创造性的主要参与者。拥有一系列重磅获批产品的罗氏却未能挤进前十名。赛诺菲也同时落榜，IDEA Pharma认为这并不让人意外，赛诺菲的前合作伙伴再生元在抗体研究领域非常具有代表性，但有声音认为赛诺菲严重依赖再生元等合作伙伴，为其提供内部团队难以开发的突破性药物。据阿斯利康2018年财报，2018年公司全年销售额增加4%，达210.49亿美元。虽然全年涨幅并不高，但已经终结了自2011年以来由于多个重磅专利产品相继到期带来的业绩下滑趋势（2016年和2017年分别下跌10%和5%）。早在2005年至2010年，阿斯利康仅有4%的新药成功完成了三期临床试验，在经过一系列改革之后，2012年到2016年，有19%的新药成功完成了三期临床试验，相比之前的数据提高了近5倍。此后2016年，阿斯利康在研发管线方面的布局就明显增长。从2017Evaluate Pharma的报告中，阿斯利康研发管线净现值从2013年的29亿美元快速增长至2014年的194亿美元，并在2016年的评估中达到了273亿美元。研发管线NPV与市值的比值，也从2014年22%增长至35%。研发管线决定了制药企业未来长期走势，同时高估值的研发管线也可以被看作一种风险。许多投资者将会更加关注，处于研发末期的药物在临床和商业化所必须面临的巨大挑战。阿斯利康拥有一系列非常重要的数据能对这一途径进行阐述，主要是其抗肿瘤药物组合。尤其是去年7月经历了PD-L1单抗Imfinzi（durvalumab）和CTLA单抗Tremelimumab联合作为肺癌一线治疗的临床Mystic临床试验的失败后，并没有销声匿迹，而是采取突破性策略。今年10月PD-L1单克隆抗体Imfinzi（durvalumab）和化疗构成的组合疗法，与添加抗CTLA-4抗体tremelimumab的三重组合疗法，在一线治疗IV期非小细胞肺癌患者的3期临床试验POSEIDON中，达到了主要终点和关键性次要终点。
虽然新基在今年将被BMS一举收购麾下，但这并不影响新基成为最具药品发明力的公司之一。通过将人人唾弃的严重不良反应药物沙利度胺再次开发、“变废为宝”，新基可谓一战成名，此后以其拥有的重磅产品来那度胺而跻身世界药企前列，2017年全球产品销售额达129.73亿美元。根据药渡统计，截至2018年底，新基已经上市了8个品种，当前处于NDA/BLA状态的品种3个，III期临床品种4个，II期临床品种29个，I期临床品种34个。新基在研药物研发管线涉及到血液疾病、实体瘤、炎症及免疫学。其中最为人关注的是多项CAR-T疗法，包括治疗大B细胞淋巴瘤的JCAR017和治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的bb2121。前者来自新基对Juno Therapeutics的收购，后者是新基与合作伙伴联合开发，有可能成为治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的“first-in-class”BCMA靶向疗法。新基公司独立开发的DNA甲基转移酶抑制剂能够在表观遗传学水平改变基因表达，起到抑制癌细胞增殖的作用。此外，治疗霍奇金淋巴瘤的CD47抗体和BET抑制剂也都在早期临床试验当中。
在2018年的JP摩根大会上，礼来企业业务发展高级副总裁Darren Carroll表示，在未来在收购方面指出，礼来将扩大其在免疫学和肿瘤学方面的投入。虽然错过了免疫治疗的早班车，礼来还是在2019年以80亿美元的现金收购已经在纳斯达克上市的生物医药公司Loxo Oncology，也是今年医药行业继百时美施贵宝收购新基制药以来的第二大单收购。
从具体产品来看，其肿瘤学管线里乳腺癌重磅新药abemaciclib已获FDA审批，并被作为特定适应症的一线疗法。另一产品Ramucirumab，作为靶向VEGFR的血管生成药物，则获得FDA批准可单药用于甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/ml的索拉非尼经治肝细胞癌患者。并且在今年6月ASCO大会上，RELAY研究首次公布结果，联合厄洛替尼用于EGFR阳性的非小细胞肺癌。
礼来公司研发管线中还有重要的一部分是糖尿病和高血压药物。这与其在中国市场的策略有着很大关系，据其在中国区领导表示，将改变原有的研发模式，尝试更多本土协作和合作伙伴关系推动早期研发。阿兹海默病（Alzheimer's Disease, AD）也是礼来管线的一部分，近日国内企业申报的阿尔兹海默新药“GV-971”获得上市申请，让这一领域再次被业界关注。诺华一直被认为是业内最受尊重的创新药开发者之一。2018年6月，Evaluate pharma发布了《World Preview 2018，Outlook to 2024》重磅报告，预测了各大药企在研管线的价值，其中，诺华将在2024年以532亿美元销售额稳居处方药市场冠军，超越了辉瑞、罗氏。这主要就是得益于诺华多样化的创新药物组合优势，以及积极进行战略投资新兴技术。今年5月，诺华在年度投资人大会上介绍了其研发进展和布局。诺华公司的药物研发管线中有25个以上潜在重磅药物，其中10余款有望在2021年之前上市。今年5月已经获批的基因疗法是其中之一，2018年诺华以87亿美元的价格收购AveXis公司获得这款治疗脊髓性肌肉萎缩症的基因疗法，该疗法还获得了FDA的突破性疗法认定。另外，诺华21亿美元收购Endocyte后获得的潜在“first-in-class”放射性配体疗法在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌临床试验中已经表现出显著疗效。诺华正在开发的治疗复发型多发性硬化症的人源化CD20单克隆抗体，可能成为第一款针对MS患者的精准B细胞疗法。刚刚在港股上市的亚盛医药受到资本市场的广泛关注，其在细胞凋亡领域的研发产品的唯一竞品就是艾伯维。此前艾伯维最引人关注的是其有“药王”之称的修美乐，但在经历199亿美元销售额的2018年后，专利到期导致其销售额进入业绩低潮，据早前Evaluatepharma预测，到2024年，修乐美的销售额为152亿美元，相对于2018年的199亿美元，已经是下行趋势。虽然受专利影响，修美乐仍然是全球最畅销药物。为艾伯维弥补这一状况是在Skyrizi和upadacitini，业内人士预测Skyrizi在2023年的收入可达到17.4亿美元。同样的，近日科睿唯安推出的《最值得关注的药物预测》报告中，Skyrizi就被列入7款在2019年值得关注的上市新药，并且认为它们在2023年有可能成为重磅药。在近期艾伯维宣布upadacitini的临床进展,其JAK1特异性抑制剂Rinvoq（upadacitinib），在治疗活跃性银屑病关节炎成人患者的3期临床试验SELECT-PsA 2中，达到试验的主要终点和主要次要终点，丰富的临床管线也将支持艾伯维有动力做研发突破。总部位于波士顿的Vertex（福泰制药）是马萨诸塞州第二大生物技术公司，市值仅次于Biogen。今年7月，Vertex向美国FDA提交了治疗囊性纤维化（CF）的，由VX-445（elexacaftor），tezacaftor和ivacaftor三种药物组合疗法新药申请，该创新疗法日前被Evaluate Pharma列为10大潜在重磅疗法之首。在2018年5月，该疗法还获得FDA授予的突破性疗法认定。Vertex依靠该疗法继续奠定在囊性纤维化领域的领导地位。近期，Vertex也在通过“合作+收购”的方式，发力基因疗法。今年6月，Vertex宣布将增强其基因编辑能力，以开发针对杜氏肌营养不良（DMD）与1型肌强直性营养不良（DM1）的新型疗法。为此，它与CRISPR Therapeutics拓展了现有的研发合作，并将收购Exonics Therapeutics。Vertex方面表示：打造小分子和核算技术的工具箱，驱动科学创新是我们的目标。除已上市药物外，BMS进入NDA状态的品种共5个，III期临床产品41个；涉及治疗领域主要集中于肿瘤、心脑血管、感染、内分泌代谢；而近年来的主要研发领域部署集中于免疫肿瘤，其次为病毒领域。BMS在自我发展的过程中，为全人类贡献了众多“好药”，如肿瘤免疫方向超级热门的“O药”、酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼、EGFR西妥昔单抗；糖尿病方向的二甲双胍、达格列净；心血管领域的华法林、氯吡格雷、阿哌沙班；抗HBV方向的恩替卡韦等药物。在最近临床进展中，公司宣布，其PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）与低剂量的CTLA-4抑制剂Yervoy（ipilimumab）联用，结合化疗作为一线疗法，在治疗无论PD-L1表达与否的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的关键性3期临床试验CheckMate-9LA中，达到了试验的主要终点。与化疗相比，该组合疗法在NSCLC患者的治疗中显示出显著的总生存期（OS）益处。虽然不断在研发投入，O药依然在市场上显得有些“力不从心”，在2019年最近一季度销售额仅有1%增长。面对这一局势，早在年初，BMS（Bristol-Myers Squibb）宣布740亿美元收购新基（Celgene），新基丰富的研发管线与其本身的研发管线形成互补，弥补Opdivo的失利，逐渐赢回竞争力。作为1988年由科学家创立，1991年在纳斯达克上市的研发型生物制药公司，再生元诞生初期一度以基因泰克为榜样，其名字的含义也暗示其试图在神经元（neurons）、基因（gene）领域大展身手。但再生元在初期新品种上经历了临床试验的失败，一直不温不火，直到2011年治疗湿性老年性黄斑病变的创新药Eylea（阿柏西普）获批上市，再生元在第二年营收同比增长209.2%，扭亏为盈，股价也在5年间上涨超过20倍。再生元是各大创新榜单的常客，但一直被业内称为“另类药厂”。其中一个原因是，再生元凭借着Trap 和 VelocImmune两大技术平台的优势，将每款药物的研发成本压缩到了平均7.36亿美元，在一众巨头平均接近100亿美元的背景下，再生元大幅提升单抗产品的开发效率。这项技术的巨大潜力，也成功吸引了赛诺菲作为其合作伙伴。截至2018年底，再生元拥有21个临床开发产品，包括获得FDA孤儿药和突破性疗法认定的Evinacumab（治疗纯合子家族性高胆固醇患者）。今年4月，再生元还通过合作的方式，开发治疗眼病、中枢神经以及部分肝脏疾病的RNA干扰疗法。做为唯一进入榜单的亚洲企业，Daiichi Sankyo（第一三共）2019年颇显“颓势”，从今年10月起公司已将用于阿片类药物引起的便秘的治疗药物Movantik交还给阿斯利康，并终止了Inspirion DeliverySciences涉及阿片类药物MorphaBond和RoxyBond的许可协议。“通过这些行动，第一三共将退出美国市场的疼痛治疗业务，专注于肿瘤学业务。”早在2018年2月，第一三共表示将重组其美国商业团队，为即将上市的肿瘤学产品做准备。其肿瘤产品线的第一个产品Pexidartinib已于今年8月获FDA批准，用于存在严重的发病率或功能限制且不适合手术改善的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成人患者的治疗。该药是首个也是唯一一个获准治疗TGCT的药物。同时在中国市场，由第一三共研发的降压药物思卫卡（奥美沙坦酯氨氯地平片）正式获得国家药品监督管理局的批准，成为继傲坦、复傲坦后，第一三共（中国）在国内成功上市的傲坦家族的第三位成员，也是目前国内第三个上市的ARB+CCB的FDC（单片复方制剂）降压药物。GSK的研发管线在过去一年发生了翻天覆地的变化。先是以51亿美元天价收购美国癌症药物制造商Tesaro，包括后者的PARP抑制剂Zejula，还有抑制PD-1，TIM-3和LAG-3检查点的药物。之后砍掉了11个在研项目，包括呼吸系统药物等。GSK还同时在一家细胞治疗公司Lyell身上下赌注，一切的动作都在表面，GSK要在肿瘤和免疫领域实现重大突破。在肿瘤学领域，GSK在研疗法已经扩展到17个，有3款产品在未来15个月中可能上市。GSK在肿瘤领域广撒网，布局了多个不同的作用机制药物。如PAPR抑制剂Zejula可能使更多的卵巢癌患者获益，这是GSK使用功能基因组学技术，从已有疗法中发现新患者群体。治疗多发性骨髓瘤（MM）的抗体偶联药物、同时阻断TGF-β和PD-L1信号通路的“first-in-class”双功能融合蛋白、PD-1单抗等都有产品即将获批。GSK还在加快技术革新步伐，比如与CRISPR先驱创建基因组研究实验室，大幅度加快CRISPR技术在药物筛选等方面的应用。2019年9月，Biogen第四次入选道琼斯可持续发展世界指数（DJSI World）并成为生物技术公司第一名。作为神经领域的领导者，Biogen最近一次受到行业的关注是在两周前，其与卫材共同宣布将于明年年初提交阿尔茨海默症新药aducanumab的生物制剂申请。继今年3月终止其三期临床试验后，该药“死而复生”。受此消息影响，Biogen股价大幅上涨最高至40%，市值大增百亿美元。除了手持第一个获批治疗脊髓肌萎缩的新药诺西那生钠注射液，Biogen目前还有超过19个神经肌肉退行性疾病的新药，27个临床项目，包括治疗多发性硬化症、渐冻人症、帕金森等的候选药物。但Biogen已经在为自己规划更宽广的未来。今年3月，Biogen以8亿美元的价格收购位于英国伦敦的Nightstar Therapeutics公司，后者拥有两个处于中后期的基因疗法项目。这被认为Biogen在拓展眼科领域，以及抢占基因疗法赛道。
