随着基因编辑技术、干细胞诱导分化技术和异体器官移植技术的发展，生物医学领域出现了很多的新理论、新探索，但生物材料作为物质基础仍然具有不可撼动的地位。

目前生物材料的前沿研究集中在组织或器官再生用生物材料的研发，在器官供体来源有限的情况下，如何解决在体外培养出与人体组织结构和功能相同或相似的人工组织供手术使用成为世界性的难题。我们期望的理想状态是通过诱导因子作用激发内源干细胞，自发进行修复或引入外源种子细胞在人体内生长，达到替换或修复人体细胞、组织、器官的目的。而想要达到这一效果，目前的发展水平是远远不够的，还需依赖干细胞和再生医学的进一步深入研究。

现阶段有将再生医学、功能性生物材料和组织工程学联合研究，或将开拓出一条解决器官供体来源有限问题的新途径。但这三个方向都需要漫长的深入研发时间，所以科学家思考能否以组织工程三要素作为基础，联合运用现阶段的成果，达到部分代替受损组织或器官的效果。

再生医学通过研究机体的正常组织特征与功能、创伤修复与再生机制及干细胞分化机理，寻找有效的生物治疗方法，促进机体自我修复与再生，或构建新的组织与器官，以维持、修复、再生或改善损伤组织和器官功能——再生医学的核心内容与最终目标是再生出一个与受创前一样的组织和器官。

由于组织再生这一重大科学问题理论上的突破和临床治疗创新技术与方法的建立，因对脊髓截瘫、创烧伤修复、器官移植、肿瘤切除、老年性痴呆和先天缺陷等所造成的组织器官损伤以及缺失等带来的巨大治疗作用。目前，再生医学领域正在探索的3大策略包括：通过移植细胞悬浮体或聚合体来替代受损组织；实验室生产的能够替代天然组织的生物化人工组织或器官的植入；通过药物手段，对损伤组织部分进行再生诱导。

功能性生物材料可以诱导组织再生和诱导细胞定向迁移，通过引导干细胞分化，同时使得成熟的功能细胞补充到组织中，达到修复组织的目的。其来源分为以下3种：第一种是提取人体细胞进行组织培养，附着于可降解支架上，再通过脱细胞处理后留下细胞构建的蛋白质组织，其生产工艺复杂，成本较高；第二种是通过干细胞3D打印所得到的生物材料，利用患者脂肪间充质干细胞作为生物墨水，再通过3D打印出具有生物活性的组织或器官，其定制化生产费用较高，且耗时较长，无法及时供给病情严重的患者以及术中突发的血管需求；第三是运用脱细胞技术处理的动物源组织器官，去除免疫原性后，植入体内，通过宿主细胞的浸润实现其组织修复和替代，实现组织一体化。由于其来源于动物，成本得到有效控制，而清洗和保存技术的迭代，降低整个组织或器官制备时间，及时满足临床上的需求，进一步实现产业化。

组织工程学的三要素是支架、生长因子和种子细胞，目的是恢复、维持和改进组织的生物代替性。而组织工程学的三要素的构建，对于再生材料的发展有着重要意义。其种子细胞的来源一直是限制组织工程发展的瓶颈，某些种子细胞在体外培养过程中经过一段时间后，细胞极易老化，从而丧失分泌基质的功能。因而难以从少量的组织经体外分离培养获得大量的组织细胞；生长因子是在细胞间传递信息并对细胞生长具有调节功能的一些多肽类物质，它可以促进或者抑制细胞的增殖、分化、迁移和基因的表达；组织工程支架是指能与组织活体细胞结合并能植入生物体的三维机构体，它是组织工程化的最基本构架，组织工程支架材料最基础的特征是与活体细胞直接结合，主要分为水凝胶类，细胞片和脱细胞支架。

以脱细胞组织为材料的支架，具备更好的生物相容性，更适应于人体生理环境，也不会在生物体内产生大量反应，最重要的是材料的形状大小符合人体需要。控制好脱细胞材料的工艺生产，确定脱细胞程度以此来避免免疫源性，这样的脱细胞材料是最为完美的支架材料。通过对哺乳动物的组织或器官进行脱细胞处理，可以得到脱细胞角膜、脱细胞脂肪、牙龈修复材料、疤痕预防材料、脱细胞骨、脱细胞骨髓、脱细胞肝脏、脱细胞心脏、脱细胞肾脏等多种脱细胞组织和脱细胞器官。

脱细胞处理的方法有化学法、酶脱细胞法，物理法，其对比分析如下：

化学处理法：使用界面活性剂的处理有破坏细胞膜的双层脂质构造和溶解细胞膜蛋白等方式。其不需要大型设备、处理条件门槛低、任何形状都能进行处理等优点。但其处理时会渗透到组织内部，移植后会对组织和细胞产生毒性残留,会抑制其再组织化，组织修复效果不佳；

酶脱细胞法：所需要的条件苛刻，控制酶反应是非常困难的，处理条件的不同，可能无法破坏组织内的细胞。且其价格昂贵，制造成本大幅上涨。此外、化学处理和酶处理,对于骨骼等硬度高的组织、致密组织组织和没有组织结构的组织(细胞为主组成的组织)进行脱细胞处理后有脱细胞效果不佳和无法维持组织形状的缺点；

物理法：常用超高静水压（HHP）给予细胞膜施加压力，破坏组织内的细胞膜，且同时能够实现对组织的灭菌，并且可以破坏组织内的内源性逆转录病毒，这是其他方法不具备的安全性的附加效果。该方法是在众多脱细胞化处理法中唯一具有去除细菌和破坏病毒可能性的方法，其组织内没有药液残存不会引起细胞毒性，且处理时间短，效率高，能够保持组织结构不变。所以我们认为这是将脱细胞化组织产品化的有效方法。

HHP脱细胞生物组织材料的优势：

1. 安全性 ：在进行脱细胞处理后的支架，更适合寄主细胞的迁移，附着和增殖；

2. 构造的稳定性：可以保持血管组织内胶原蛋白和弹性蛋白的层状排列，维持血管组织的力学强度；

3. 脱细胞效果：不存在破坏细胞不完全的现象，并且处理后组织内残存的 DNA 含量远远低于国际标准；

4. 有效成分的保留（充当梯度材料）：完整的胶原结构、高保留基底膜、糖胺聚糖；

5. 灭菌、灭病毒：内源性逆转录病毒是人体移植利用动物组织或器官面临的一个重大医疗风险问题。通过HHP处理后，大程度上避免免疫源性。

我国目前在再生组织上的研究关注度愈加提高，下面将以心血管疾病治疗中人工血管为例，从临床角度分析人工血管市场：

1、冠状动脉旁路移植术（CABG）：中国心血管健康与疾病报告 2019 概要中提到 2018 年中国大陆地区性冠心病介入治疗例数为 915256 例。2019中国生物医学工程学进行中国心脏外科手术和体循环手术数量的调查，其中冠状动脉旁路手术 46232 例，较 2018 年增加 1154 例(增幅 2.6%)，2018 年为 45078 例；预计2022年达到50000例。手术方法为用移植的血管（常为大隐静脉及乳内动脉）在主动脉及梗阻的冠状动脉远端建立一条血管通路。

乳内动脉存在壁薄、腔细、质脆、易痉挛、分支多、易出血、长度有限；大隐静脉容易导致内膜增厚和血管硬化，一年内可能发生静脉吻合口近端狭窄、血栓形成；

桡动脉从外科角度来看，是非常理想的桥血管，直径大小与冠脉相匹配，长度适中，易获取，但该动脉易痉挛而被弃用。

自体动脉血管取材来源有限，二次手术，口径匹配度低; 自体静脉血管长期通畅率较低；尚无小口径人工血管上市。

2、动静脉透析造瘘（AVG）：在 2020 年 12 月底经统计我国大陆血液净化的基本数据中：血液透析患者总数：692736 人；新增血液透析患者总数：143513 人。

目前我国血液透析患者的主要血管通路有以下三种：

自体动静脉内瘘（AVF）：不能直接使用，需要一个静脉动脉化的过程，内瘘成熟至少需要 4 周，但手术比较精细，需要血管的吻合技巧。我国很多患者血管细小，条件不佳，糖尿病患者、高血压患者及肥胖人群的血管条件相对较差，自体动静脉内瘘成熟不良的风险较高；并发症有血管狭窄、形成血栓、感染或盗血等；

当 AVF 无法建立时，次选应为移植物动静脉内瘘（AVG），通常的选择顺序是前臂移植物内瘘、上臂 AVG，可在开始透析前 3～6 周建立 AVG；

中心静脉导管（CVC）：产品分为带隧道和涤纶套的透析导管（TCC），可简称为隧道式导管或长期透析导管；无隧道和涤纶套的透析导管 (NCC) ：可简称为非隧道式导管或临时透析导管。

AVF 是我国维持性血液透析患者的主要血管通路类型，第2位的血管通路类型是 TCC，AVG 所占比例最低。而目前的ePTFE人工血管管壁无法自己修复针眼，只能靠周围组织压迫止血；局部穿剌后人工血管内膜组织增生狭窄；反复穿刺容易形成假性动脉瘤。

3、外周动脉疾病（PAD）：外周动脉疾病是指除中枢血管和冠状动脉之外的全身其他主要血管，由于狭窄和前向血流减少或中断导致的缺血性疾病，病因以动脉粥样硬化为主。全球范围内，PAD 在老年人中患病率高达 10%-20%。血运重建术方法有血管内介入治疗和外科手术治疗两种，前者包括经皮球囊扩张、支架置入和激光血管成形术。

外科手术包括人造血管和自体血管旁路移植术。以肢动脉疾病血运重建术为例，下肢动脉血运重建术指南推荐主髂动脉短的闭塞病变（<5CM）优先进行血管腔内成形术；主髂动脉闭塞适合外科手术患者可进行主股动脉旁路移植术；如果是较长主髂动脉病变或者双侧病变优先考虑进行血管腔内成形术。股腘动脉短的闭塞病变（＜25CM）优先进行血管腔内成形术，可以考虑进行支架置入术。自体大隐静脉可用于股腘动脉旁路移植术。腘动脉以下闭塞性病变，如果存在慢性缺血可考虑行血管腔内成形术；腘动脉以下病变行血运重建时可考虑大隐静脉，亦可考虑行血管腔内成形术。但目前ePTFE 用于小直径血管(<6mm)的通畅率低；6 个月后的通畅率为40%，3 年后仅为 25%。

4、血管损伤：血管损伤主要是由于车祸伤、坠落骨折伤、火器枪弹伤以及严重挤压伤等因素造成，其中又以车祸伤、坠落骨折伤最为常见。血管缺损长度在 2CM 以上者, 均应严格遵循显微外科血管无张力吻合的原则, 采用血管移植的方式予以修复。首选自体静脉移植，一般采用大隐静脉或头静脉移植，自体浅静脉具有无抗原性, 取材方便, 通畅率高, 抗感染力强,可屈性和伸展性好等优点, 大隐静脉、头静脉是较大血管缺损时常切取的移植材料。自体静脉移植缺点是取材有限, 供区损害, 血管口径可能不匹配等, 另外创口感染也容易导致血栓。而现有人工合成材料不可降解，组织无法生长和重塑。

除临床上自体血管或高分子人工血管移植所面临的种种问题外，全球尚未有已上市的生物型血管及小口径人工血。现有高分子材料自身的血液相容性及抗凝血性能不佳，当与血液接触后会不同程度的产生纤维蛋白和血小板沉积，造成管腔狭窄，血管闭塞；由于小血管系统中血流速度慢、血压低，而这些非降解材料无法支持内皮细胞的黏附和生长，人工血管植入体内后不能尽快内皮化，造成血管狭窄、栓塞发生，小口径人工血管的远期通畅率无法保证。

所以，具有低毒性、低免疫性，可以与宿主组织一体化的小口径再生人工血管的研究是未来市场发展的重要方向。

市场上大多再生材料，特别是HHP脱细胞材料主要运用补片类，以心血管疾病治疗中人工血管为例，对多能再生生物组织材料进行市场分析。

我国人工血管的需求量从 2019 年的 39.9 万根逐步上升到 2026 年的近 60 万根，人工血管的市场规模相应的也从 79.8 亿元上升到近 120 亿元。而纵观全球，人工血管的需求量为 300 余万根，市场规模为 566 亿元左右。全球的人工血管产品大多来自两家企业。迈柯唯市场占有率为70%，泰尔茂为20%。其余的10%市场由四家波兰和德国的公司占有，我国的人工血管近九成是丛国外所进口的，进口替代趋势愈加严峻。而目前市场上的人工血管多为高分子材料所制备的，移植后易出现血栓，随着人体的生长，需要进行多次替换，且其穿刺止血功能达不到理想状态。

图：不同技术来源的人工血管对比

以下有聚焦于脱细胞技术的再生材料研发的企业：

A公司：将聚合物与脱细胞基质结合，前者给血管提供了好的力学性能，脱细胞基质为血管提供生物相容性，使人工血管内皮化。其小口径人工血管应用AVG手术。在食道、胆管、肌肉、组织修补、医学整形等方向的研发、产业化也正在有序进行中，目前完成preA轮融资，正处于临床前研究及生产制造硬件的投入阶段；

B公司：主要从事去免疫原性的脱细胞生物材料在组织损伤和再生修复方面产品的研发，已完成天使轮融资，首款产品已完成中试，目前正在进行临床试验的前期准备工作。脱细胞技术成功研发骨、肌肉、肌腱等系列ECM产品；

C公司：是首家获得美国 FDA 再生医学先进疗法认定的公司，通过干细胞培养出人工血管支架，通过脱细胞后植入宿体。创新的专有平台技术可工程改造基于细胞外基质的人体组织，该技术可以应用到不同人工器官研发的应用，包括血管疾病和血液透析患者的人工血管领域；

D公司：公司创始人具备超十年在世界顶级脱细胞研究实验室的工作经验，是全球为数不多拥有HHP脱细胞全过程研发经验的科学家。目前技术回国，布局人工血管、人工角膜、人工脂肪、修复及医美等多个管线，可突破性实现3.5mm小口径血管，具有更好的血管形状、组织一体化生长。目前正在天使轮融资阶段，如有兴趣，可咨询特威麟IR。

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