在笔者看来，当前最热门的靶点不止PD-1单抗，TIM-3是一类T细胞表面抑制性分子，能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞的衰竭。与CTLA-4，PD-1类似，TIM3也是目前研究最多的免疫治疗的靶点之一。免疫检查点抑制剂，特别是靶向PD-1/PD-L1轴的抗体，已被证明可有效治疗多种类型的肿瘤。然而目前免疫治疗仍然面临有效率较低，疾病控制时间较短等诸多问题。如同EGFR-TKI出现获得性耐药一样，anti-PD-1免疫治疗不可避免也面临着同样的问题。该研究通过使用EGFR（T790M/L858）及KRAS（G12D）突变的肺癌小鼠模型，分别构建anti-PD-1耐药的小鼠模型。笔者首先分析了治疗前及抗PD-1治疗耐药后小鼠肿瘤中T细胞的数量变化，结果发现无论是EGFR突变还是KRAS突变小鼠模型，均表现为CD4/CD8 T细胞比例显著下降。这一结果表明抗PD-1治疗耐药后出现了CD8+T细胞衰竭。笔者进一步分析与T细胞功能相关的免疫检查点分子表达状态，结果发现两组小鼠均存在多个免疫检查点分子表达上调，尤其是Havcr2（TIM3）表达上调最明显。

首先笔者发现在耐药模型小鼠中TIM3表达增加仅出现在肺肿瘤中的T细胞，而非转移的纵膈淋巴结及外周血中。TIM3阳性表达还与抗PD-1治疗时间呈显著地时间依赖性，治疗前及治疗敏感期TIM3阳性表达较低，而发生耐药后TIM3阳性表达显著增加。而在发生耐药的肿瘤中TIM3阳性表达还与T细胞中PD-1抗体结合程度显著相关，T细胞与PD-1抗体结合程度越高则TIM3阳性表达亦越强。上述结果表明抗PD-1治疗耐药后肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中TIM3表达获得性增加。

2019年4月3日，恒瑞医药登记启动SHR-1702单药或联合PD-1抗体治疗晚期实体瘤的I期药动学和药效学研究，计划入组54-78例晚期实体瘤患者。研究的主要目的是确定SHR-1702单药或联合卡瑞利珠单抗在晚期实体瘤受试者中的剂量限制性毒性（DLT）与最大耐受剂量（MTD）。次要目的是评价SHR-1702单药或联合卡瑞利珠单抗在晚期实体瘤受试者中的安全性、药代动力学（PK）特征、免疫原性、抗肿瘤活性（客观缓解率（ORR））

TIM-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）是TIM家族的一个受体蛋白，在T细胞、Treg细胞、先天免疫细胞(树突细胞、自然杀伤细胞、单核细胞)表面表达。TIM3有多种配体，如磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine)、半乳凝素9 (galectin-9)、HMGB1和CEACAM-1。

与其他免疫检查点分子不同，TIM3并非在所有T细胞激活后得以上调，仅在CD4+辅助T细胞1 (Th1)和CD8+细胞毒性T细胞中上调，参与协同抑制作用。由其配体galectin-9激活后，TIM3会抑制效应T细胞的活性，并引起外周耐受。TIM3在T细胞在肿瘤中的损耗中起着关键作用。TIM3在使用抗PD-1治疗产生耐药性的动物T细胞中高表达。抗TIM3抗体与抗PD-1药物联用可抑制抗PD-1治疗耐药性的产生。

目前全球尚无TIM3靶点相关药品获批上市，在研项目19个，最快的尚处于II期阶段。其中国内在研企业有6家。恒瑞医药有望抢占国内市场。

在所有TIM-3抗体相关专利申请中，TIM-3抗体产品类专利申请约占总申请量的46%，应用类专利申请占比约为54%。美国、中国、欧洲和日本是本领域的主要专利产出国，美国占比为60.8%。国外通过专利合作条约（PCT）途径提交的专利申请占比极大，比如美国为83.9%、日本为85.7%。笔者通过对全球TIM-3抗体及其应用领域的专利申请情况的分析发现，国外各大医药企业在该领域的申请量远远超过了高校和科研院所的申请量，其中排名靠前的医药企业有诺华制药、葛兰素史克、礼来公司、艾吉纳斯公司等。以诺华制药为例，诺华在TIM-3抗体领域提交了11件专利申请，涵盖了从单克隆抗体、双特异性抗体到TIM-3抗体与PD-1抗体等的联合用药、与药物化合物联合用药等各个方面。

经笔者检索后发现国内的研究机构进入TIM-3抗体领域较晚，原产国为中国的专利约占国内TIM-3抗体领域专利申请总量的17.6%，占比较低。原产国为中国的申请中，公司申请量约为53.8%，高校/科研院所专利申请占比约为46.2%。通过以上分析可知，国内公司对于TIM-3抗体研究起步较晚，基础较为薄弱。但是，由于TIM-3抗体是一个较新的领域，赛道并不拥挤，对TIM-3抗体及其应用的研究还需要进一步的探索，国内公司将大有可为。

TIM-3靶点为肿瘤免疫治疗的有效靶点，其表达与肿瘤的不良预后有关，且与PD-1的耐药有关。抗TIM-3单抗可与CTLA-4、PD-1和PD-L1抗体起到协同的作用，并且能够治疗PD-1和PD-L1耐药的患者，期待进一步报道临床研究结果。