前言

细胞免疫疗法是采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到人体来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞疗法。

目前主要的疗法包括：细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)疗法、树突状细胞(DC)疗法、DC+CIK细胞疗法、自然杀伤细胞(NK)疗法、ACTL肿瘤细胞靶向治疗、CLS疗法、DC-T细胞疗法等。

2013年，《科学》杂志将免疫疗法列为年度十大科学突破之一，标志着癌症治疗方式的变革。国内专家也表示，肿瘤免疫治疗将在未来引发一场医学革命。肿瘤免疫治疗有多个研究方向，近年来，日本、美国、德国等医疗能力领先的国家在癌症免疫细胞治疗方面取得了重大突破。

但如今对于细胞免疫疗法大家都是空知其表，只知道它对于血液和肿瘤相关疾病有极佳的疗效，不知道如今国内细胞免疫疗法的发展仍存在一定的阻碍。对此解决方式究竟是什么以及未来细胞免疫疗法的发展方向如何确定，会会药咖特邀请陈宝安教授来为读者们解答这些问题。

陈宝安教授

现任东南大学二级教授 附属中大医院血液科主任医师、骨髓增生异常综合征研究所所长、肿瘤学系主任。兼任中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会执行委员、江苏省抗癌协会理事、中华医学会江苏省血液学会副主任委员、中华医学会南京血液学会前主任委员。

1979年毕业于南京铁道医学院医疗系（今东南大学医学院），毕业后先后在南京铁道医学院完成硕士，上海医科大学（今复旦大学上海医学院）完成博士学位，在德国乌尔姆大学血液肿瘤科完成博士后研究工作，美国MD Aderson Cancer Center、加州大学伯克利分校、德国海德堡大学等多所世界著名大学高级访问学者。

01

细胞免疫疗法和临床结合起来才能够真正为患者所用，请问教授认为这些学科结合起来的话需要哪些方面的支持，现如今这些支持中最缺乏的是什么？

陈宝安教授：缺乏的支持有三点：第一个是人才的支持。第二个是资金的支持，第三个就是国家的政策的支持。

先抛开前两个不谈，第三个因为大家知道这个细胞免疫疗法在40年之前本来很火热，但是火热之后关于免疫疗法的事故就开始出现。比如说魏则西事件（事件大致内容：身患滑膜肉瘤的21岁大学生魏则西通过百度搜索到莆田系参与承包的医院，后在该院接受“生物免疫疗法”治疗，说是能留住生命20年，却在其家人花尽了20多万元费用治疗几个月后，遗憾离世。）

这个事件以后，国内的关于细胞免疫疗法的研究与试验就一度停滞，也出台了禁止此疗法的相关政策。但在2012年美国出现了一例CAR-T细胞免疫疗法治愈的白血病患者，这又将细胞免疫疗法拉回了国内大众的视野之中。

这个病例也成为了连接血液学与肿瘤学之间的桥梁，向全世界证明了细胞免疫疗法能应用在人体的疾病治疗之中，并在全世界就掀起了细胞免疫治疗的一个高潮。国内关于细胞免疫治疗的研究也开始逐步解禁，并且出台了相关政策加强监管。

而在这种欣欣向荣的氛围之下，中国的细胞免疫治疗研究目前已经赶超美国，走在世界的前沿。尤其是南京传奇生物（杨森制药与南京传奇生物合作的CAR-T疗法西达基奥仑赛（cilta-cel）2022年2月获得FDA优先审评后，这两家公司公开了最新的实验数据，该疗法使得多发性骨髓瘤重症病患的客观缓解率（ORR）提升至98%，其中80%的病患达到严格的完全缓解（sCR））。

这是一个奇迹也是一个契机，推动了国家药监局在2022年5月31日在《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则》“征求意见（2020.09.30）”的基础上“试行”版本的发布。至此细胞免疫疗法的现有政策管理开始逐步完善，如今还缺乏人才和资金的支持。但是我相信在政策和环境的影响下，人才和资金支持到位只是时间问题。

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临床试验中，患者的缺乏常常是阻碍药物成功开发的原因之一，这是否会将免疫疗法局限在理论层面，如何解决？

陈宝安教授：确实，现在许多在研的细胞免疫疗法所面临的问题正是如何找到合适的患者，如果单靠国家药监局或者医院招募是完全不够的。

所以说现在国内已经有四家招募公司成立。但是这些公司的外派招募人员还需要一些专业门槛，不具备专业背景的招募员招募的病人，绝大多数都不符合入组条件。所以为了提高招募效率与验证效果，这几家招募公司的工作人员都还是需要较严格的选择与培训。

除此之外，招募期间和入组后的费用也是一个问题，招募公司如何获利？入组患者是否需要付费？住宿照护的费用怎么算？中途退出是否要负责？谁负责等等......这些具体事项都限制着细胞免疫疗法的临床验证，并且至今都缺乏有效的解决方式。

不过随着细胞免疫疗法的进展以及患者的治疗意识提升，相信很快就会有较好的解决方法出现。

03

血液病患者耐药趋势日益严峻，如何应对这种局面？

陈宝安教授：为了应对这种情况，国际上早就掀起了一个热潮，叫双靶点/多靶点细胞免疫疗法。通常情况下，单靶点CAR-T细胞疗法在血液瘤中的疗效显著，这全都得益于血液瘤的肿瘤细胞有着祖传的靶点——CD19(只存于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞)，在治疗中可以依靠此靶点带领CAR-T细胞找到并消灭癌细胞。

但接受细胞免疫疗法治疗的患者仍然有复发的可能。CD19靶点逃逸就是复发的主要原因之一，其逃逸机制包括靶点基因的改变(如选择性剪切、获得性失义突变等)、肿瘤细胞表型转化克隆选择、胞质交换(肿瘤细胞异常转染，靶点被异位表达CAR遮掩)等。

针对以上问题，双靶点CAR-T应运而生。同样，经过工程改造产生“三叉”CARs的T细胞也在研究中产生，并且试验中取得了较好的治疗效果。

2020年3月24日，一项新的研究表明，当癌细胞通过各种方式产生抗原丢失等逃避机制时，“三管齐下”的CAR-T细胞或能更好地克服抗原逃逸复发。

为了解决抗原在急性淋巴细胞白血病(ALL)中的逃逸问题，洛杉矶儿童医院的研究人员设计了一种能同时靶向白血病细胞上的CD19/CD20/CD22三种蛋白的CAR。这就像用三叉戟而非长矛来攻击癌症。与逐步对T细胞进行基因修饰的重复过程相比，研究人员认为通过一次性在T细胞的基因组中引入三个CAR基因所存在的插入突变风险更低。

这项研究发现，与CD19CAR-T细胞相比，CD19/20/22CAR-T细胞花费更长的时间寻找并杀死第一个靶细胞。但此后识别和杀死第二、三个靶细胞的时间显著缩短，因为CD19/20/22CAR-T细胞能够更有效地引发癌细胞的凋亡。

与CD19CAR-T细胞相比，研究人员还观察到单个CD19/20/22CAR-T细胞连续杀死靶细胞的频率更高，杀死的靶细胞总数更高，并且无效杀伤率也明显更低。

所以当疾病形势变得严峻时，相应的研究也会进展，有效疗法的增加也正是广大肿瘤患者所期待的。

04

目前的细胞免疫疗法研究目的都在努力拓展靶点数量和适应症，除此之外您觉得细胞免疫疗法还有哪些方向值得研究？

陈宝安教授：说到免疫疗法，大家第一时间肯定想到的是西医，其实在中医方面也有相关的研究。

中西医结合治疗在细胞免疫疗法的研究是具有非常重要的意义的。在临床试验中我们也见过服用中药的患者反而康复效果更好。

在以往的研究中我们还发现许多中药能够维持患者体内肿瘤化疗药物的浓度，降低耐药情况发生的可能性。全世界对这方面西药的耐药逆转剂研究也进行了十几年，但是目前西药的耐药逆转剂毒性比较强，中药的耐药的耐药逆转剂的毒性比较弱。而目前临床常用的国外耐药逆转剂，很多病人心脏受不了。但是中药的耐药逆转剂对于机制的阐述不是很明晰，所以说上临床的话，还是需要一段时间去探索中药的机制，才能够放心的应用它。

我们现在还在提出一个整合医疗的概念。就是在治疗当中，采取的方法不但要包括中药，还包括西药，还包括心理。所以医学研究并不是单科的钻研，而是需要所有学科结合起来，共同攻克难题的项目。

END